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sagaman木虫 (著名写手)
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纳米抗体
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当今制药产业的热点，被称为“生物导弹”的治疗性抗体药物开发异常活跃，但其共同的特点，分子太大、结构太复杂、价格太昂贵又限制了它的生产及在临床应用上的推广。对此，比利时一家生物技术公司称，他们从骆驼中提取的“纳米抗体”将克服这些不足，使分子更小，疗效也更好，并有望治疗更多的疾病，价格也会便宜得多。 尽管这家名叫Ablynx的公司只有45人，但其中科学家和生物工程师就占33人，这些人拥有共同的理想：寻找能代替整条抗体的最小段抗体蛋白片段，将这一最小段蛋白转换成能创造数十亿美元的药物，换言之，创造出世界上第一个全新的纳米抗体药物，用来治疗癌症、风湿性关节炎、肠炎等疾病，甚至治疗阿尔茨海默氏病等。 Ablynx的成功得益于三大因素的综合作用：抗体治疗药物的突飞猛进、困扰复杂抗体药物的诸多问题以及该公司科学家们对骆驼家族相关生物学知识的独特见解。 抗体药物突飞猛进 人体中，除了大脑，最复杂的部分当属免疫系统。从某种意义上讲，我们其实是生活在“细菌吃人”的世界，各种细菌永无宁日地侵蚀着我们，把我们当做它们繁殖后代的最好场所，而能帮助我们，为我们担当防御卫士的就是抗体了。抗体是由全副武装的B细胞生成的、呈Y字形的蛋白质，生活在血液和细胞间流体中。每种抗体模型担负一种使命，通过化学触觉识别所遇到的其他分子。当免疫系统遭受微生物、过敏原或毒素侵蚀时它就发出独特的化学信号，启动我们自身的防御系统。 尽管我们的免疫系统有复杂的自我防御功能，我们的身体还是会遭受不同疾病的困扰。在身患癌症或发生呼吸道病毒感染时，免疫系统往往反应迟缓；在器官移植中发生排异反应或发生哮喘时，免疫系统往往又反应过度；而免疫系统有时又会错误地进攻人体正常细胞，引起风湿性关节炎等自身免疫能力下降性疾病。 几十年来，药物研究人员一直在试图寻找到人工抗体，以克服或缓解这些免疫系统疾病。自1975年大批量生产单克隆抗体的技术发明后，20年内，只有两种抗体药物获得美国食品和药物管理局的上市批准。抗体药物发展的僵局直到1997年才被打破，到2004年末，已有17种治疗性抗体药物获得美国食品和药物管理局的通过，治疗范围涉及上面提到的各种疾病，这些药物仅在2004年一年就为制药公司创造了112亿美元的高额收入。目前，单克隆抗体仍然处在快速发展的阶段，尚有几十种单克隆抗体处于研发和临床实验阶段。有科学家预言，未来3年将有16种单克隆抗体药物获得上市权，2008年，单克隆抗体的全球销售额将突破170亿美元大关。 Ablynx公司表示，明年末他们也将开始纳米抗体药物的一期临床实验，以期从抗体药物这块大蛋糕中分到一杯羹。分子量只有抗体的1/10、长度只有几个纳米的纳米抗体有可能超越当前抗体药物，在阿尔茨海默氏病和其他疾病领域产生全新药物，但Ablynx公司的当前目标是，创造出能取代市场畅销抗体，并在药效方面更加优越的纳米抗体。 抗体药物面临棘手难题 虽然单克隆抗体还存在巨大的发展空间，但其高昂的价格却带来了很多麻烦。据报道，哮喘病人每年在哮喘病抗体药物Xolair上的花费就要1.1万美元；风湿性关节炎患者接受8针抗体药物Remicade的注射需要4600美元；而每个癌症患者每年在抗体药物Her鄄ceptin上的花费竟然高达3.8万美元。 单克隆抗体如此昂贵的主要原因是它的结构太复杂。按照分子量标准，抗体属超大分子物质，每个分子含有两套重链和轻链，并与糖分子重叠在一起。合成单克隆抗体之前，通常需要从老鼠体内分离出抗体，然后进行人源化。人源化的过程很复杂，需向鼠源性抗体中嵌入人体基因，编译出与人体抗体的氨基酸序列相同的蛋白质片段，部分或全部取代鼠源性抗体中的蛋白。另外，还有一些公司通过转基因技术对老鼠进行改造，直接产生接近人源化的抗体。抗体人源化的目的是减少抗体治疗中的排他性等副作用，但它需要生成的大分子蛋白不能像传统药物那样通过化学方法合成，只能在生物反应器中，利用带有合成单克隆抗体所需的多种基因的哺乳动物细胞培养而成，这一过程通常就得耗费几个月的时间。 这种细胞培养的方法使得单克隆抗体难以大规模生产，与相同规模的化学药厂或微生物生物合成药厂相比，单克隆抗体药物在建厂和生产过程中消耗的资金要多很多。另外，药品公司还必须保证生物反应器的纯净，防止感染病毒毁坏价值昂贵的细胞或污染了所生成的抗体。最近的研究表明，未来数年的产量加在一起也远远少于市场对单克隆抗体药物的需求，所有这些因素刺激了克隆药物价格的不断攀升。 抗体药物的大分子特性也制约了其广泛使用和疗效的发挥。单克隆抗体在高温和强酸强碱的条件下会分解，必须在绝对零度下保存，否则就会在数周内完全失去活性。抗体能被消化系统很快降解，从而阻止了其进入大脑或一些肿瘤的外围，许多疾病无法用单克隆抗体药物治疗，而且单克隆抗体只有注射这一种给药方式。 在某些情况下，在单克隆抗体药物无法正常工作，即使能正常发挥药效的某些情况下，运用更简单、更小的蛋白分子效果会更好，而且在合成、操作、吸收和价格方面会更有优势，这一理念在许多年前就预言了纳米抗体的诞生。如果将Y型抗体分子的三段视为一条主干和两条分支的话，上世纪80年代，蛋白质工程师们就通过去掉主干或主干和一条分支的方法获得抗体片段，来研究抗体片段代替整个抗体行使其功能。这些抗体片段也能像整段抗体一样，通过与毒素、病原体、异常细胞信号结合或与那些不受欢迎分子的细胞受体结合达到治疗疾病的效果。但是由于Y型结构中的一些蛋白片段被去掉，抗体片段无法恢复其他免疫系统成分如T细胞的功能。 抗体片段的优势在于，它能够通过细菌、酵母或真菌合成，这种方法比利用老鼠合成抗体便宜得多。抗体片段还能偷偷进入肿瘤的中心，从而可用作放射性同位素或化疗药物的载体，将这些药物带入肿瘤细胞，直接攻克肿瘤细胞。另外，抗体片段能更快地分解或从血液中过滤，与在体内持续数周的整段抗体药物相比，半衰期只有几小时，这一特点虽然在用做载体时具有优势，但用做药物时却是一大缺点，在体内的药效持续时间太短，这也是目前为止只有一种抗体片段在美国上市的原因。 为了克服这一问题，许多公司不断对抗体片段进行修饰，甚至将抗体片段只保留一条链的末端。这样的抗体末段含有互补决定区域这样的重要化学成分，互补决定区域决定抗体将要识别的靶标或抗原以及抗体抗原结合的紧密程度，这种单链抗体的分子量与Ablynx公司的纳米抗体已经非常接近。但由于是从大分子的双链抗体中获得的，单链抗体具有双链抗体一样的粘性，在合成抗体的细菌体内和使用抗体药物的病人体内容易聚集成块状，从而降低了单链抗体的合成效率和其药效的发挥。 在骆驼身上找到纳米抗体 Ablynx公司在生物化学家们重组抗体片段解决抗体发展中的问题时，从骆驼身上获得了纳米抗体。Ablynx公司的一位创始人在1989年参加骆驼和水牛如何抵抗寄生虫疾病的野外科考活动中，对从骆驼血液中分离出的抗体检测后，发现了一特殊情况：除了正常的四链抗体外，还有一些抗体仅含有两条重链，是在结构上简单许多的天然抗体。Ablynx公司在1993年的《自然》杂志上刊登了多年的研究结果：在骆驼血液中的抗体，有一半没有轻链，而且更让人惊喜的是，这些“重链抗体”能像正常抗体一样与抗原等靶标紧紧结合，而且不像单链抗体那样互相沾粘，甚至聚集成块。 骆驼在这一特性上不同于其他哺乳动物的秘密何在虽然不得而知，但自然界的进化却为科学家解决抗体和抗体片段所面临的棘手问题提供了良方。纳米抗体不仅分子量只有抗体的十分之一，化学性质也更加灵活，能与酶的活性部位和细胞膜中的裂缝啮合在一起。由于纳米抗体比抗体小很多，而且不具有化学疏水性，其抗热性和抗酸碱性更强。老鼠实验证明，当它们通过老鼠的消化系统时能保持稳定和活性，增强了抗体药物口服疗法治疗疾病的可能性，纳米抗体在室温下也可保持药效稳定。 纳米抗体在化学组成和形状上比抗体简单许多，它们能被单基因编码，也更容易用微生物合成。2002年荷兰生物学家在1.5万公升的酵母反应器中酿造出1000克的钠米抗体，而Ablynx公司在最近的报道中表示，他们已经将酵母反应器酿造纳米抗体的产量大大提高，达到每公升1克的产量，这样1.5万公升的反应器就可酿造15000克的纳米抗体。纳米抗体的生产比一般抗体的生产更加容易，更快也更便宜。 纳米抗体的最大优势在于，其更容易相互结合或与其他化合物结合。Ablynx公司已经将抗血清纳米蛋白与靶向性蛋白结合，从而将其在血液中的半衰期延长到数周，增加了药效持续时间。该公司也将4个纳米抗体结合，从而使每个分子能与更多的抗原结合或与两个不同靶标结合，增加药物作用效率。Ablynx公司最近还发表了他们激动人心的研究成果，他们设计出的纳米抗体能与癌症细胞上的受体结合，进而与其遇到的任何肿瘤细胞紧密结合。这类纳米抗体还能通过每个蛋白质与酶结合形成双重功能，将前体药物转换成化疗药物，杀死肿瘤细胞。他们将癌化的老鼠分成两组，一组给予化疗药物，结果肿块只缩小了一点点；另一组给予双功能的纳米抗体，等纳米抗体排除老鼠体内后再注射前体药物，结果化疗作用的靶向性更高，既能保住正常细胞，肿瘤细胞也能被完全驱除。 |
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