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第28届圣安东尼奥乳腺癌会议综述
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第28届圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS2005)于2005年12月8~11日在美国德州圣安东尼奥举行,会议从1158篇涉及乳腺癌基础与临床研究的投稿中筛选出的48个大会发言、688篇壁报论文,共有来自全球82个国家近7000名(美国以外近50%)的与会者,使本届圣安东尼奥乳腺癌会议成为历届规模最大的一次会议。 本次会议的丰富内容反映了乳腺癌领域相关研究的活跃程度。会议就乳腺癌病因学、临床诊断、治疗及基础研究等领域的热点问题进行了系统研讨。本综述对大会的重点内容予以介绍。 诊断、保留乳房治疗与前哨淋巴结活检 外科治疗方面主要涉及诊断技术、保留乳房治疗和前哨淋巴结活检。随着保留乳房治疗、前哨淋巴结活检技术以及可手术乳腺癌新辅助治疗的广泛开展,传统的乳腺病变切除活检方法有被穿刺病理学检查方法取代的趋势。 Edge报告了美国国家综合癌症网(NCCN)对6282例0~Ⅱ期乳腺癌患者治疗过程的分析结果,其中55%的病例通过穿刺病理学检查方法(针吸细胞病理学检查、穿刺组织病理学检查或微创切除活检)确诊,61%完成保留乳房治疗。分析结果表明,80%以上以切除活检方式确诊的病例,在接受保留乳房治疗时需要两次手术才能获得满意的切缘,而穿刺病理学确诊的病例中仅20%需要两次手术,这一结果强化了以往相关研究的相似结论。继NSABP B-32临床试验证实切除活检方式增加前哨淋巴结活检的假阴性率后,这一研究结果再次辅证,切除活检诊断方式已经不适用于当今乳腺癌的治疗模式,穿刺活检方法应当取而代之。 与传统的乳腺癌治疗模式相比,保留乳房治疗在保证生存的前提下,大大改善了乳腺癌患者的生存质量。在高等级循证医学证据的有力支持下,保留乳房治疗已经成为目前乳腺癌治疗的主流方案。影像学方法明确单一病灶、阴性切缘以及全乳放射治疗是保障保留乳房治疗安全性的关键。 本届会议发表的EORTC 10853临床试验的长期随访结果再次强调了切缘阴性与全乳放射治疗的重要性。该试验对1010例导管原位癌患者随机给予局部切除或局部切除+放射治疗,中位随访10.5年的结果表明,两组的总生存率相同,但放射治疗提高了同侧乳房无复发生存率,降低了浸润性和非浸润性肿瘤的局部复发危险(74%对85%,HR=0.53,P<0.0001);与切缘未报告阴性亚组(22%)相比,切缘明确阴性亚组无局部复发生存率更高(68%对81%,P<0.0001);在没有报告切缘阴性的亚组中,放射治疗虽然能够降低同侧乳房局部复发率(39%对24%),但是报告者指出,这一研究结果表明,放射治疗不能完全弥补切缘阳性对局部复发带来的不良影响。此外,EORTC 10853研究还探讨了原位癌的分化程度和年龄对局部复发率的影响,显示患者年轻(40岁以下)和不良分化与局部复发率高相关。 会议还公布了奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组(ABCSG)进行的两项与保留乳房治疗相关的临床试验结果。在ABCSG 08B试验中,827例病灶局部切除后的低复发风险乳腺癌患者被随机分入放射治疗组和观察组,中位随访53.8个月的结果显示,两组总生存率无显著差异,但是观察组同侧乳房局部复发危险高于治疗组(5.2%对0.4%,HR=10.9,P<0.0001)。在ABCSG 06B前瞻性非随机试验中,712例低复发风险乳腺癌患者在病灶局部切除后,根据研究者判断或患者的意愿决定是否接受放射治疗,中位随访13年的结果显示,非放射治疗组与治疗组的同侧乳房局部复发率没有统计学差异(5年:2.6%对1.4% ;10年:3.6%对3.3%)。研究者总结指出,对于低复发风险乳腺癌患者,放射治疗仍然是降低保留乳房治疗后同侧乳房局部复发危险的重要方法;对于特殊选择的低复发风险病例,特别是70岁以上的患者,不包含放射治疗的保留乳房治疗仍然可以获得可以接受的局部控制结果。 与保留乳房治疗一样,前哨淋巴结活检技术也是当代乳腺癌治疗中最受关注的领域之一。虽然尚没有循证医学一类证据支持前哨淋巴结阴性病例避免腋窝淋巴结清扫的安全性,但是越来越多的单中心研究结果支持了此项技术在一些乳腺癌治疗中心的应用,前哨淋巴结病理检查癌转移阴性进而避免腋窝淋巴结清扫成为患者的治疗选择。前哨淋巴结示踪技术以及病理检查方法是前哨淋巴结活检技术可靠应用的关键。以往研究结果表明,病理检查的详细程度影响前哨淋巴结活检的假阴性率。 此次会议上,Cox报告了一项有关前哨淋巴结微转移的回顾性研究结果,3047例常规苏木素-伊红(HE)染色前哨淋巴结癌转移阴性病例中,258例经免疫组化染色发现前哨淋巴结N1mi (0.2 mm<病灶≤2 mm)或N0(i+)(病灶≤0.2 mm)病例[N1mi,N0(i+),AJCC 第6版] 病灶。111例前哨淋巴结N1mi的病例中,15.3%的非前哨淋巴结HE染色阳性;116例前哨淋巴结N0(i+) 的病例中,12.9%的非前哨淋巴结HE染色阳性。这一结果提示,N1mi与N0(i+)在目前阶段是腋窝淋巴结全清扫的适应证。研究同时还表明,发现前哨淋巴结微转移可能有助于判断预后,2年的随访资料显示,与T1N0(i-)病例相比,T1N1mi病例的总生存率较低,差异有统计学意义。 前哨淋巴结活检研究还扩展至前哨淋巴结阳性时的处理问题。继上届会议报告NSABP B-32临床试验结果后,本届会议再次报告了B-32试验中技术方面的分析结果。1355例前哨淋巴结阳性行腋窝淋巴结清扫病例的病理检查结果表明,在B-32的试验条件下(同位素+染料+触诊示踪,2~3 mm间隔切片HE染色),前哨淋巴结检出数目、发现放射性“热点”与存在阳性非前哨淋巴结呈“负相关”(OR=0.74,P<0.0001;OR=0.54,P=0.002);阳性前哨淋巴结数目、肿瘤直径与存在阳性非前哨淋巴结呈“正相关”(OR=2.53,P<0.0001;OR=1.21,P=0.0002)。研究者据此建立了前哨淋巴结阳性时存在阳性非前哨淋巴结的预测模型,并得出在前哨淋巴结HE染色阳性时,无法区分需要腋窝淋巴结清扫的亚组病例,腋窝淋巴结全清扫应该是目前标准治疗的结论。 复发转移的风险评估 个体化是乳腺癌系统性治疗的发展方向,目前原发性乳腺癌系统性治疗存在严重过度治疗的重要原因是缺乏复发转移低风险病例的筛选手段。荷兰癌症研究所首先发现的与淋巴结阴性乳腺癌预后相关的76个基因表达谱,使鉴别不需要系统治疗的低复发风险原发性乳腺癌这一梦想有可能在不远的将来成为现实。 本次会议上,Foekens 报告了76个基因表达谱判断淋巴结阴性乳腺癌预后的多中心试验验证结果,共有来自EORTC RBG研究组数家治疗单位的180例淋巴结阴性、未接受过系统性治疗的乳腺癌病例标本与中位随访100个月的资料用于验证研究。结果显示,43%的病例经过76个基因谱检测定义为“低复发风险”,其5年与10年无转移生存率分别为96%和94%,而74%的“非低复发风险”病例的5年和10年无转移生存率分别为74%和65%。目前欧洲正在进行的一项应用这76个基因的表达谱指导系统性治疗的前瞻性、随机、多中心研究,若能获得阳性结果,则乳腺癌的系统性治疗将向“one tumor,one chip”的理想迈进一大步。 既往会议上有研究人员曾经报告,通过应用21个基因表达谱(Oncotype DX)计算“复发评分”(Recurrence Score)来指导淋巴结阴性、激素受体阳性原发性乳腺癌系统性治疗的研究结果。本次会议上,有学者再次报告了“复发评分”与他莫昔芬治疗的淋巴结阴性、激素受体阳性原发性乳腺癌局部复发相关性的研究,应用NSABP B-14和B-20的数据库资料进行的回顾性研究结果表明,“复发评分”可以用于预测局部复发风险。 骨髓微转移对原发性乳腺癌患者预后的影响在Braun的研究报告中被进一步阐明,此研究荟萃分析了源自9个治疗中心4703例原发性乳腺癌患者中位随访5年的资料,提供了骨髓微转移与Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌不良预后相关的一级证据。 辅助性化疗与内分泌治疗 辅助性化疗是激素治疗非敏感性乳腺癌的主要系统性治疗手段,大量的研究结果表明,继蒽环类药物之后,紫杉类药物的出现再次改善了乳腺癌的治疗效果。30年前最早报告AC方案的Stephen Jones在本次会议上报告了AC方案[多柔比星(阿霉素)60 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2)和TC方案(多西他赛75 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2)应用于Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者辅助治疗的前瞻性、随机临床试验结果。中位随访66个月的结果显示,AC组与TC组患者的无病生存率存在显著差异(80%对86%,P=0.015),而总生存率无统计学差异。TC方案组3/4度中性粒细胞减少性发热的发生率更高(6%对3%,P=0.03),而AC方案组3/4度恶心和呕吐的发生率更高(7%对2% 和5%对<1%,P<0.01)。Jones据此建议TC可作为AC的替代方案。 GEICAM 9906多中心、随机、前瞻性试验观察了6个周期FE90C与4个周期FE90C序贯8次紫杉醇(每周1次)的辅助化疗疗效,中位随访46个月的资料分析显示,序贯紫杉类药物治疗提高了T0-3、pN1、M0期患者的无病生存率(85%对79%,P=0.0008),而两组总生存率没有统计学差异。 继TAX 311研究比较多西他赛与紫杉醇应用于复发性乳腺癌的治疗,以及C9344 研究紫杉醇不同的用药方式应用于复发性乳腺癌的治疗之后,Intergroup E1199试验比较了两种紫杉类药物不同的使用方法在乳腺癌辅助治疗中的疗效差别。4988例T1-3N1-2期或T2-3N0期原发性乳腺癌患者随机进入多西他赛3周(D3)和每周(D1)、紫杉醇3周(P3)和每周(P1)治疗组,中位随访46.5个月的结果显示,多西他赛与紫杉醇治疗组及其3周与每周治疗组的无病生存率均无统计学差异,但是显示出P1组较P3组的无病生存率有提高的趋势,P1组和D3组乳腺癌相关事件的发生率相对较低,显然,明确的结论还需要更长时间的随访。结果还显示多西他赛治疗与较多的血液系统毒性相关。 既往发表的C9741试验的3年随访结果表明,相同化疗方案的不同实施方式可以对治疗效果产生影响,剂量密度化疗用于辅助治疗可以改善乳腺癌患者的无病生存率。本次会议上,Hudis报告了C9741试验5年的随访结果,证实剂量密度化疗在无病生存方面的优势,同时显示了此实施方式在总生存方面的优势具有统计学意义,并且再次强调受益者主要为激素受体阴性乳腺癌患者。 对激素治疗敏感性乳腺癌而言,内分泌治疗是主要的系统性辅助治疗方法。在ATAC、BIG 1-98多中心、前瞻性、随机临床试验数据的支持下,第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑与来曲唑已经取代他莫昔芬,成为绝经后原发性乳腺癌的标准辅助性内分泌治疗药物。对已经服用他莫昔芬2~3年的绝经后乳腺癌患者,ITA、ABCSG/ARNO 95、IES试验结果支持换用第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑或依西美坦继续内分泌治疗。 继以往发表的3年随访结果,Jackesz在会议上公布了ABCSG 8试验的5年随访数据,显示在服用他莫昔芬2年后的5年中,换用阿那曲唑改善了无病生存率(92.8%对88.9%,HR=0.62,P=0.011),但对总生存率的影响尚未达到统计学差异。而Jonat报告的ITA、ARNO 95和ABCSG 8试验数据的荟萃分析结果显示,他莫昔芬治疗2~3年后换用阿那曲唑不但改善了无病生存率(HR=0.59,P<0.001),而且首次以数据支持换用阿那曲唑可提高总生存率(HR=0.71,P=0.038)。 MA.17试验结果提示,在服用他莫昔芬5年后序贯5年来曲唑治疗可以进一步改善激素受体阳性乳腺癌患者的无病生存率,以及淋巴结阳性亚组的总生存率。Ingel报告了应用MA.17数据库资料分析来曲唑用药时间与获益相关性的研究结果,与安慰剂相比,服用来曲唑12~48个月间的风险比率变化趋势提示,长时间服药更有助于改善无病生存率、无远处转移生存率以及淋巴结阳性患者的总生存率。Goss报告的MA.17揭盲后的试验数据分析结果显示,在5年他莫昔芬以及随后的1~5年安慰剂治疗后,服用来曲唑仍然能够改善无病生存率(P<0.0001)、无远处转移生存率(P=0.002)和总生存率(P=0.05),并且降低对侧乳腺癌发病率(P=0.012 )。MA.17结果提示,完成5年他莫昔芬治疗并经历了一段无治疗状态的受体阳性乳腺癌患者,可以通过来曲唑的继续治疗获得生存状态的进一步改善。 靶向治疗 在目前针对肿瘤的靶向治疗中,曲妥珠单抗用于治疗乳腺癌是靶向治疗少有的成功范例之一。2005年ASCO会议发布了HERA临床试验的初步结果,在完成计划的常规辅助治疗后,过度表达HER-2的原发性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗1年可以改善无病生存率,危险下降46%。Gelber在本次会议上报告了HERA试验的进一步分析结果,曲妥珠单抗使2年无病生存率显著增加(85.8%对77.4%,P<0.001)。1年曲妥珠单抗治疗可以有效推迟复发和远处转移的发生,降低远处转移风险。同时资料显示,辅助化疗后应用1年的曲妥珠单抗使充血性心衰的发生率显著升高。 BCIRG 006是另一项有关曲妥珠单抗应用于辅助治疗的重要临床试验,3222例淋巴结阳性或高危淋巴结阴性HER-2过表达原发性乳腺癌患者随机接受蒽环类序贯紫杉类(AC→T)药物、蒽环类序贯紫杉类药物+曲妥珠单抗(AC→TH)或卡铂联合紫杉类药物+曲妥珠单抗(TCH)辅助治疗。Slamon报告了中位随访23个月的初步结果,与对照组相比,曲妥珠单抗辅助治疗显著改善了无病生存(AC→TH组:HR=0.49;TCH组:HR=0.61);AC→T、AC→TH与TCH 3组心脏事件发生率分别为0.95%、2.34%和1.33%,仅AC→T与AC→TH组存在统计学差异(P=0.016)。而当以左室射血分数下降>10%为指标时,与AC→TH相比,不含蒽环类药物的TCH方案有明显优势(P<0.0001)。 以往研究结果提示,TopoⅡ过度表达与蒽环类药物治疗的敏感性有关,BCIRG 006试验应用FISH方法检测了3222例病例中2120例HER-2与TopoⅡ的过度表达情况,并分析其与疗效的关系。在HER-2与TopoⅡ同时过表达的病例(35%),曲妥珠单抗与含蒽环类方案联合应用可能具有优势;而在HER-2与TopoⅡ无同时过表达的病例(65%),并没有显示同样的趋势。结合蒽环类联合曲妥珠单抗治疗增加心脏毒性的既往结论,BCIRG 006的结果提示,检测TopoⅡ的过表达情况有可能有助于选择兼顾疗效与心脏安全性的治疗方案。 Soon报告的cMyc过度表达与曲妥珠单抗治疗敏感性的分析结果反应了此类研究的另一方面。NSABP B-28(AC对AC→T)试验分析结果显示,cMyc和HER-2过表达与不良预后相关,而二者同时过表达使预后进一步恶化。NSABP B-31(AC→T对AC→TH)试验回顾性分析结果显示,HER-2与cMyc同时过表达病例在无复发生存方面从AC→TH治疗中获益最大。综合NSABP B-31与Intergroup N9831试验的2351例HER-2过表达病例资料分析,AC→T与AC→TH治疗组间生存率存在差异,应用曲妥珠单抗可以改善4年总生存率(91%对87%,HR=0.67,P=0.015),但亚组分析显示曲妥珠单抗治疗的优势仅体现在471例cMyc过表达亚组(HR=0.36,P=0.012),优势在1078例cMyc非过表达亚组中基本消失(HR=0.99,P=0.96)。 本次会议还发布了血管内皮生长因子单克隆抗体贝伐单抗应用于复发性乳腺癌治疗的E2100 Ⅲ期临床试验的初步结果。680例复发性乳腺癌患者随机接受紫杉醇或紫杉醇+贝伐单抗治疗,初步结果显示,贝伐单抗显著提高了治疗反应率,并且显著改善无疾病进展生存 (HR=0.51,P<0.0001)。在此基础上,贝伐单抗用于辅助治疗的E2104临床试验已开始启动。 新辅助治疗 从上世纪最后10年开始,新辅助治疗越来越多地应用于可手术乳腺癌的系统性治疗。由于所需观察时间相对较短,研究对象相对较少,以及不受未知预后因素干扰等优势,与辅助治疗相比,新辅助治疗更适用于治疗敏感性研究。 IMPACT新辅助内分泌治疗临床试验虽然未能重复ATAC试验的结果,但显示Ki67表达与内分泌治疗后的无复发生存相关。Dowsett在本次会议上报告,阿那曲唑治疗组2周和12周时肿瘤组织中Ki67表达的变化最为显著,而这一变化在ATAC试验中与生存相关。IMPACT中158例Ki67表达与预后的分析结果提示,2周后Ki67表达与无复发生存相关。 Miller报告了另一项内分泌治疗敏感性相关的研究结果。58例激素受体阳性乳腺癌患者接受3个月来曲唑新辅助治疗,治疗前与治疗2周时检测肿瘤组织基因表达谱,数据分析显示,基因表达谱的变化与临床疗效相关,提示肿瘤组织基因表达谱以及表达谱在治疗早期的变化有可能预测治疗的临床反应。 如何评价和理解现行乳腺癌治疗的原则规范 比利时 Piccart-Gebhart教授在本届会议的第一天就“如何评价和理解现行乳腺癌治疗的原则规范”进行了精辟演讲。她认为,制定乳腺癌治疗的原则规范的目的就在于防止出现错误治疗(包括治疗过度和治疗不足),并最大限度地实现个体化治疗。 现行乳腺癌治疗参照使用的规范来自美国国立卫生研究院(NIH)、美国国家综合癌症网(NCCN)、圣加仑(St. Gallen)共识原则。三种原则规范在制定人员的组成和依据上略有差异,如NCCN全部是由24位美国专家组成,制订规范的主要依据包括对乳腺癌文献的系统回顾(循证),强调治疗原则的确切依据和专家共识,并对乳腺癌未来的研究方向进行预测。St. Gallen共识是由31位来自美国、欧洲、澳大利亚和加拿大的临床专家组成,相比之下更强调近年来乳腺癌临床治疗的变化,也更接近21世纪乳腺癌临床治疗的理念。 通过对大量临床资料的分析,乳腺癌可依据其对内分泌治疗的反应性分为敏感、不敏感和不确定3种类型,激素受体(ER)是判断肿瘤内分泌反应性的重要标志,但激素敏感并不完全等同于ER阳性。内分泌反应性是判定内分泌治疗和化疗是否敏感的重要指标,内分泌无反应者,对化疗更敏感。大多数学者赞同,对于内分泌反应性不确定的乳腺癌应首选芳香化酶抑制剂(AI)治疗,对于内分泌治疗敏感者可选择AI或他莫昔芬治疗。 肿瘤复发转移危险的高低是决定选用化疗的指征,对于中危者,可只选用不良反应较小的内分泌治疗作为唯一的治疗;对于高危者,应首选化疗。 对化疗药物的选择,Piccart-Gebhart教授进行了形象的比喻,她将CEF、CMF、CA方案比作汽车燃料的“常规汽油”(常规方案),将含紫杉类/蒽环类方案比作“高标号汽油”(豪华方案),将剂量密度化疗比作“超标号汽油”(超豪华方案)。多数学者赞同对于高危患者采用含紫杉类/蒽环类的“豪华”化疗方案,但不同意使用剂量密度的“超豪华”化疗方案。由此可以看出,危险度是选择化疗及其药物强弱的依据。正如Piccart-Gebhart教授所说,遵循乳腺癌的原则规范进行治疗,虽不能使我们完全对每一位患者做到个体化的治疗,但却使我们的治疗能够少犯错误。 在乳腺癌临床试验方面,Piccart-Gebhart教授建议,应该组织一些设计思路新颖、规范严谨的临床试验,以代替那些与较为传统的治疗方法进行比较的临床研究。在基础研究领域,急需发现新的、并能够准确预测内分泌反应性的标志物,供临床使用。 |
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