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孤岛浪客

至尊木虫 (著名写手)

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[交流] 【分享】《cell》文献翻译:转录与癌症的产生

转录毫无疑问是必需的，但好事有时也会带来风险。Lin等在本期Cell提供的证据表明，转录机制的结合可使基因组的一些区域断裂和易位，引发癌症。
几乎所有的癌细胞都含有异常染色体，易位对于异常染色体的形成具有特殊重要性。在染色体断裂后不能被正确修复，彼此又错误融合时，便可形成易位。尽管染色体易位在肿瘤中有时是次要因素，但在某些癌症中，易位的染色体是主要病因。尽管染色体易位非常重要，但我们对完整细胞中癌易位的产生机理知之甚少。Lin等在本期Cell中列出了导致染色体易位的几种分子过程。他们的发现表明染色质结构在易于断裂的的基因组区域起重要作用，其研究成果可解释某些染色体易位的细胞专一性。
   Lin等使用前列腺癌模型研究染色体易位机制。这个系统非常有用，因为据估计50-70%的前列腺肿瘤含有在染色体21的TMPRSS2基因和染色体21及染色体7的ERG或ETV1基因之间的易位。TMPRSS2是雄激素的靶基因，在前列腺发育和肿瘤形成中起关键作用。Lin等首先研究在无上述基因融合的前列腺癌细胞中，雄激素是否在染色体易位中起作用。他们发现在通过辐射诱导基因毒性后，在存在雄性激素的前列腺癌细胞中，染色体易位要大大多于不存在雄激素的前列腺癌细胞。他们的深入研究进一步揭示了雄激素如何促进染色体易位的形成，从而发现了几种可能的染色体易位新机制。
   雄激素提高染色体易位频率的关键是，在易位区域(TMPRSS2、EGR和ETV)断裂点附近都有雄激素受体(AR)的结合位点。Lin等表明在用雄激素处理前列腺癌细胞后，在上述断裂位点有AR的迅速累积，这可造成某些严重后果。AR是一个很强的转录激活因子，它的聚集可诱导染色质高级结构的开放和活化并引起表观遗传学修饰的变化，因而使上述位点更容易断裂。AR的结合也可诱导细胞核中基因组区域物理位置的变化，使这些区域在空间上彼此接近，更容易进行融合。AR结合后的最重要影响是，当细胞暴露在基因毒性压力下时，可使DNA双链断裂的的机制集中。AR可通过胞嘧啶脱氨酶的辅酶Gadd45将诱导活化的胞嘧啶脱氨酶(AID)吸附到染色质上。AID是体细胞高突变(SHM)和淋巴B细胞种类转换重组(CSR)中的关键因子，可在抗体多样性的产生中帮助形成DNA断裂。!
      这些结果告诉我们，在决定染色体易位断裂位点中，转录因子结合和染色质高级结构起重要作用。这些在前列腺细胞中的观察与转录和染色质结构在易位形成中的作用的相关观察一致。未分化的大细胞淋巴瘤具有t(2;5)易位的特点，对其易位机制的分析揭示了在易位发生之前，易位断裂点附近有几个基因的转录很活跃。与前列腺癌的状况类似，研究人员假定这些基因的异常表达是由于转录因子的不正常结合或由于染色质结构的改变造成的。
   Lin等的发现增强了易位在相邻染色体之间发生的论点。空间相邻和易位频率之间的相关性很普遍，已在许多肿瘤易位中得到证实，包括在Burkitt淋巴瘤中的MYC-IGH，在慢性髓样白血病中的BCR-ABL。与TMPRSS2: ETV1相似，在未分化大细胞淋巴瘤中，染色体2和5上的基因组易位区域在易位之前重新定位，相互邻近。这种对偶结构增加了易位的可能性。在这些基因组区域相邻时，细胞辐射使未分化大细胞淋巴瘤和前列腺易位很容易发生，由此证实了上述可能性。因转录因子结合而启动的染色质结构改变，是远在易位形成之前发生的过程。
   Lin等的观察扩充了AID的功能范围，支持AID在肿瘤形成中可能有的作用。AID在B淋巴细胞中有确定的重要功能，它在SHM和CSR过程中，对引起免疫球蛋白基因的双链断裂非常重要。在Burkitt淋巴瘤中，AID是MYC-IGH易位形成之前的DNA断裂所必需的，已有人根据这一发现提出AID活性在易位形成中起作用。尽管这种“标靶之外”AID活性确实在B细胞中存在，但Lin等证实AID在非B细胞中有毒性，其表达和活性并不只限于B细胞。AID是前列腺细胞易位中的关键因子，这项发现提出了AID是通用易位因子的可能性，它在许多易位形成中（包括在硬肿瘤中）可能是一个关键参与者。
   AR和AID并不是事情的全部。Lin等还发现，LINE-1逆转录因子编码的ORF2内切核酸酶在易位频率的高低中起作用。ORF2在前列腺癌细胞中的水平高于正常细胞，可有选择地聚集到易位区域，这一过程依赖于雄激素。但ORF2的作用是建立一个独立的易位途径，因为它与AID无关，也不与AR相互作用。测定ORF2活性是怎样在转化细胞中上升以及什么因素决定ORF2的聚集十分重要.
   这些观察可以建立一个模型，即易位是转录因子结合和染色质重建的下游过程。在前列腺癌和未分化大细胞淋巴瘤之间的平行关系非常重要，硬肿瘤和淋巴瘤有相似的机制，说明这是一个普遍机制。Lin等的研究结果揭示了易位机制的几个新特点，但也引发了许多问题。AR可以与许多基因组位点结合，为什么易位只发生在TMPRSS2和它的特定易位相关区域之间？可能其他易位也发生，但由于不能令细胞生长或存活而丧失。另一种可能性是，断裂位点区域的表观遗传学结构、重排，或AR辅助因子及非编码RNA的参与，是经常性易位的基础。鉴定在断裂位点染色质结构和表观遗传学修饰的性质，测定这些特征如何影响AR和AID的聚集，非常重要。另外，AID是否经常在前列腺癌组织中表达，如果是这样，它是否与癌症恶化有关。
   在Lin等报道的发现中，最重要概念是挑战我们对易位的想法。我们一般认为易位是由于DNA双链随机断裂而或多或少随机发生。特定易位的大量出现被认为是一个选择过程的结果，在这个过程中只有某类细胞存活，因为随机产生的易位使这类细胞有生长优势。上述观点有必要重新思考。最近在血液肿瘤和硬肿瘤方面的研究结果表明，基因组中的断裂不是随机发生的，转录因子的结合位点决定断裂位点。除了对生长性质的选择，在肿瘤中经常发生的易位也反映了转录因子结合的类型和染色质高级结构的状态。由于转录因子结合和表观遗传学模式通常有细胞专一性，上述观点对某些癌易位的细胞品系和肿瘤类型专一性似乎是一种合理的解释。我们可以尝试在一个广大的癌阵列中将目前有的转录因子结合和表观遗传学图与断裂位点区域叠加，用这种方式鉴定特定癌易位的分子启动器。如果成功，我们便可真正进入理解癌症及其易位的新时代。

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