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创新药研究瓶颈（摘要）
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创新药研究瓶颈（摘要） 中国药品生物制品检定所 周海钧 人类基因组框架图完成是科学和医学发展的里程牌，亦是新药寻找的新起点。过去35年，寻找新药一直围绕着450多个靶标。人类基因组计划的完成将使我们面临近3～5万个基因，其中至少有5000个可以作为寻找新药的靶标。由此推测，全世界每年进入市场的新分子实体（NME）药将以逐年下降的趋势进入飞跃发展时期。与此同时，组合化学、超高通量筛选（SHTS）、后基因组计划的启动，计算机技术的联合应用，使创新药的研究与开发可以减少风险、加快速度、降低费用。 虽然新技术在新药寻找中的应用增加了被筛选的化合物，扩大了筛选的靶标，提高了筛选的速度，使新药的筛选向微型化、自动化、智能化迈进，但从新药研究与开发的整个过程来看，尚存在各环节不能同步协调，疾病靶标不易验证、后选物难以早期确定、临床试验昂贵和新药评审迟缓等瓶颈问题。 从药物基因组学看，由于不同的人群存在单核苷多态性（SNP），一个药物对于某种疾病的治疗不可能是百分之百适用的，新药研究就是要以基因序列的微小变化作为指标去定义呈现已知表型的人群，即一群人或一组人用一组SNPs作为特征进行基因分类，并把SNPs与某种疾病联系起来作为某种疾病病理学的基因信息，从而提高新药的发现率和开发率。1999年10月全球十大跨国制药公司成立了SNP联合会，目标是把SNP用于靶标分析。 虽然基因与疾病是关联的，通过SNP分析可了解疾病的基因变化基础，但是SNP研究尚不足以解决开发药物的直接靶标。这是因为蛋白质才是直接指导大部分细胞功能的。生物体具有相对固定的基因数，但个体对于蛋白质的表达是不同的，有些蛋白质在体内表达浓度很高，有些表达极微量，更为繁杂的是蛋白质会在翻译后变化，这种变化与基因序列往往是无关的。我们只有通过对蛋白质丰度和性质的变化，弄清细胞蛋白质组成及蛋白质之间的关系，即蛋白质组学研究，才能揭示蛋白质活动规律，解释基因调节机制，找出开发药物的最可靠的直接靶标。蛋白质组学的研究要比基因组学研究难度大。当前掌握的分析技术亦比基因组分析技术相对落后，灵敏度差。因此，应加速蛋白质分析技术研究，以便与基因组技术的发展速度和正确性相适应。为此，国外正酝酿成立人类蛋白质组学计划。应该说，基因组学与蛋白质组学相关性的研究才是解决新药研究中正确靶标的关键所在。 第二个关注的瓶颈问题是候选化合物难以早期确定。常规创新药研究方法是化合物经药效学筛选确定后，才进行药代动力学和安全性的逐项评价，其中所产生的各种不定参数又导致反复的结构优化。据统计，当前只有不到5%的化合物通过初步的药效学筛选进入临床前研究，其中不到2%成为上市药物用于临床。这较高的失败率除了疾病靶标研究尚需进一步完善外，许多化合物淘汰于其吸收、分布、代谢、排除和毒理特性（ADMET）不理想，解决的思路是把ADMET放在药物筛选阶段进行评价；还要把ADMET作为正体，对候选物综合评价；预测和完善化合物的最佳结构。为此，国际制药企业普遍加强了对ADMET方法学的研究，革新现有的ADMET的方法，解决高通量筛选ADMET的可行性。目标是在开发阶段，较早对NME的ADMET评估，作出取舍决策。目前，各大跨国制药公司正在联合起来，建立已知药物的ADMET数据率，以便用计算机预测各化合物的各种ADMET的参数。根据进展的情况来看，一致认为目前分散的数据不足以开发预测模型，需增加未知化合物的数据，才能预测化合物与药代、血浆蛋白结合与主要肝酶的交互作用。应该看到，虽然新的方法尚处于不成熟阶段，但已在部分制药企业应用，它代表了药物筛选的方向。 临床试验的速度和费用问题是新药研究开发中的另一个瓶颈。当前临床研究历时5~8年，所需费用约占整个新药研究开发费用的一半以上，如何改进方法，缩短时间，成了降低新药开发费用，让新药尽早进入市场的关键。目前不少跨国公司正在利用基因组学研究的成果，根据病人SNP特征鉴别分类，优化受试病人，减少变异，加速临床试验的时间。 在新药评审方面，欧共体、美、日17国，成立了“人用药品注册技术要求协调会（ICH）”，通过10年的工作，已就质量、安全性和有效性等45个技术文件达成一致意见，并统一了医药学术语和电子通讯软件，在此基础上，最近又就申报技术文件的格式，形成了统一的共同技术文件（CTD），为计算机申报、通讯和评审创造了良好条件。 新药研究开发需经历疾病调查、选择靶标、开发方法、发现目标化合物、化合物优化、选择候选品、临床前研究、临床研究、新药评审和上市等各个环节。我们应遵循创新药研究的规律和特点，了解国际新药研究的动向，找出在总体上和各环节上存在的差距，结合我国国情，从战略上和体制上采取相应措施，逐步将我国创新药研究和开发纳入良性循环的轨道。发展我国医药工业，管理、科研、生产和检验各部门都有职责和分工，总的目标都是为了我国药品生产在数量和质量上都能满足于防病治病需要，都是为了医药行业能跻身于国际先进行列，成为知识经济时代的医药强国。 |
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