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zhangjx7880至尊木虫 (职业作家)
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【转帖】3种激酶与阿尔茨海默病发病相关
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美国转译遗传研究所（TGen）的一科学小组发现了3种可引发tao蛋白功能障碍的激酶（从高能供体分子转移磷酸基团到特定靶分子的酶），正是这3种激酶阻断了大脑细胞间的连接，进而导致了与阿尔茨海默病相关的记忆缺失问题。研究人员认为，该发现有助于开发出治疗阿尔茨海默病的新药。相关论文发表在近期出版的《BMC基因组学》杂志上。 tao蛋白是一种对神经细胞间微管连接桥的形成起重要作用的蛋白。这种微管桥犹如神经细胞内的“骨架”，支持着突触连接，使神经细胞间如计算机电路一样能彼此沟通。如果tao蛋白功能出现障碍，将导致神经细胞间无法再相互联系，从而严重影响人的认知，即思考和推理能力。 TGen神经变性研究小组助理研究员特拉维斯·邓克利博士撰文指出，在正常情况下，激酶通过增加磷酸来调节tao蛋白，这个被叫做tao蛋白磷酸化的过程可使微管解开后再绑定，使神经细胞间能够相互连接，从而促进人的记忆的形成和保持。 然而，有时tao蛋白会过度磷酸化，微管桥会被拆解，导致神经原纤维缠结。而神经原纤维缠结是阿尔茨海默病的典型病理特征之一。 该研究小组使用一种叫做siRNA的分子工具，对人体细胞内所有已知的和理论推理出的572个激酶进行了复杂的测试，最终确定了26个与tao蛋白磷酸化有关的激酶，而其中的3种激酶EIF2AK2、DYRK1A和AKAP13导致了tao蛋白的过度磷酸化，从而永久地拆解了微管桥。 TGen神经遗传学分部的临床主任，同时也是巴纳阿尔茨海默病研究所执行主任的埃里克·雷曼博士解释说，tao蛋白将神经细胞内的“骨架”结合在一起，当磷酸分子与tao蛋白粘合时，该“骨架”瓦解，神经细胞开始收回突触分支并死亡，导致记忆丧失和思考能力出现问题。而通过siRNA，研究人员就可断定，是哪一种蛋白促发了磷酸分子与tao蛋白的粘结。 雷曼称，这3种激酶现在或可成为蛋白抑制药物的靶点。如果能开发出一种安全的、耐受性很好的治疗神经原纤维缠结的药物，将给阿尔茨海默病的治疗带来希望。他们下一步的任务，就是要找到并确定使这3种激酶无效的药物成分。 |
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zhangjx7880
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BMC Genomics 2010, 11:25doi:10.1186/1471-2164-11-25 High-content siRNA screening of the kinome identifies kinases involved in Alzheimer's disease-related tau hyperphosphorylation David O Azorsa , RiLee H Robeson , Danielle Frost , Bessie Meechoovet , Gillian R Brautigam , Chad Dickey , Christian Beaudry , Gargi D Basu , David R Holz , Joseph A Hernandez , Kristen M Bisanz , Leslie Gwinn , Andrew Grover , Joseph Rogers , Eric M Reiman , Michael Hutton , Dietrich A Stephan , Spyro Mousses and Travis Dunckley Background Neurofibrillary tangles (NFT), a cardinal neuropathological feature of Alzheimer's disease (AD) that is highly correlated with synaptic loss and dementia severity, appear to be partly attributable to increased phosphorylation of the microtubule stabilizing protein tau at certain AD-related residues. Identifying the kinases involved in the pathologic phosphorylation of tau may provide targets at which to aim new AD-modifying treatments. Results We report results from a screen of 572 kinases in the human genome for effects on tau hyperphosphorylation using a loss of function, high-throughput RNAi approach. We confirm effects of three kinases from this screen, the eukaryotic translation initiation factor 2 kinase 2 (EIF2AK2), the dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1A (DYRK1A), and the A-kinase anchor protein 13 (AKAP13) on tau phosphorylation at serine 262. We provide evidence that EIF2AK2 effects may result from effects on tau protein expression, whereas DYRK1A and AKAP13 are likely more specifically involved in tau phosphorylation pathways. Conclusions These findings identify novel kinases that phosphorylate tau protein and provide a valuable reference data set describing the kinases involved in phosphorylating tau at an AD-relevant epitope. |
2楼2010-01-25 04:46:02
