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替米沙坦调研信息
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（一）替米沙坦基本信息 高血压是心、脑和肾血管疾病的主要危险因素，在大多数国家高达15％～25％的成年人患有高血压，高血压是成年人死亡和伤残的首要病因。 由于高血压病人对药物的依赖是长期的，因此在高血压治疗中，病人的依从性对治疗的疗效有很大影响，而目前临床常用两类药物－钙拮抗剂及血管紧张素转化酸抑制剂（ACEI），由于各自有较明显的副作用，致使部分病人不能长期服用，同时随着全球人口老龄化的趋势，更需要有效而又安全的降压药物。血管紧张素Ⅱ（AT Ⅱ）拮抗剂类药物一上市短短几年已经得到临床医生和患者的普遍肯定，销售额迅速上升。 以往，治疗高血压药物主要由血管紧张素转化酸抑制剂（ACEI）和钙拮抗剂二大类占领大部分市场，血管紧张素Ⅱ（AT Ⅱ）受体拮抗剂作为一类新型降压药，近年来受到普遍关注，世界卫生组织在《99高血压指南》中已将其列入治疗高血压的药物之一，发现它还有治疗心力衰竭，保护肾功能等方面的作用，被视为临床使用价值很高的一线药物。 ATⅡ拮抗剂是一类近年来发展很快的新型抗高血压药，通过抑制由ATⅡ所引起的血管收缩和血压升高作用而达到降压目的。血管紧张素Ⅱ（AT Ⅱ）受体拮抗剂有以下的特点：（1）高亲脂性，在各种组织它对特异性AT Ⅱ结合部位具有高度亲和性；（2）高选择性，对拮抗AT I高选择性，较AT Ⅱ高3000倍；（3）高特异性，它对其它受体无亲和力；（4）无激动性活性，对离体血管平滑肌标本无任何血管活性；（5）无血管紧张素转化酸抑制剂（ACEI）的作用，不影响AT I向AT Ⅱ转化，也不加强缓激肽的减压效能。缓激肽被认为与血管紧张素转化酸抑制剂（ACEI）引起的多种不良反应有关，包括咳嗽，血管神经性水肿和低血压等。而AT Ⅱ受体拮抗剂没有上述作用，所以当患者因服用ACEI而出现咳嗽和血管神经性水肿时，AT Ⅱ受体拮抗剂是理想的替代品。AT Ⅱ受体拮抗剂主要是沙坦类，目前国内上市的主要品种有氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦。而替米沙坦（telmisartan）由德国Boehringer Ingetheim公司研制开发，于1999年3月首先在美国上市，剂型为片剂（40mg和80mg），随后于同月在德国获准上市，2000年2月在英国上市，商品名：Micardis。 替米沙坦化学名：4’-[(1,4’-二甲基-2’-丙基-[2,6’-联-1H-苯骈咪唑]-1’-基)甲基]-[1,1’-联苯]-2-羧酸，CA登记号为CAS RN＝144701-48-4，化学结构式如下图。 替米沙坦为非肽类血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体拮抗剂。 替米沙坦具有以下药理作用特点： （1）选择性高：与AT I受体的亲和力是AT Ⅱ受体的3000多倍； （2）长效：“1日1次”的治疗药； （3）高效：对高血压患者的舒张压降压作用比洛沙坦钾或氨氯地平更理想； （4）主要通过肝脏结合成无活性的葡萄糖醛酸化合物，由胆汁通过粪便排泄，对肾功能影响极小； （5）能有效保护心血管、肾脏血管等靶器官，适用于对其他降压药不能耐受或过敏的各型高血压患者； （6）耐受性良好，且不良反应较轻，停药率低。替米沙坦与已在国内上市的洛沙坦、缬沙坦相比，具有生物利用度高、半衰期长的优点。 而根据万方数据库中的的“科技成果”检索结果发现：中国科学院上海药物研究所申请的“治疗高血压四类新药替米沙坦”已被收录（项目年度编号：0401240644），当时该品种国内尚无厂家生产，但已批准原料药进口，按《新药审批办法》，为四类新药。目前，已全面完成该品种（原料和片剂）的临床前研究工作，于2001年12月报江苏省药品监督管理局审批。技术成熟程度：临床前研究。 此外，复旦大学附属中山医院临床药理室陈伟力等人发表的研究论文“根据国产与进口替米沙坦片的人体生物等效性”（《中国临床药学杂志》，2004年13卷第6期，335～337页），评价国产和进口替米沙坦片剂的生物等效性。方法：采用随机交叉试验，HPLC荧光法测定20名中国健康男性受试者口服替米沙坦的血药浓度。药动学参数用3P97程序进行计算。结果：国产与进口替米沙坦片的主要药动学参数：AUC0→t分别为(2381.20±1098.51)、(2333.36±1145.75)μg•h•L-1；AUC0→∞为(2486.44±1135.70)、(2440.35±1190.37)μg•h•L-1；Cmax为(571.99±368.27)、(530.97±256.38)μg•L-1；tmax为(1.15±0.68)、(1.20±1.60)h；T1/2为(19.08±2.91)、(18.99±2.92)h。国产替米沙坦片的相对生物利用度是(104.29±21.17)％（n＝20）。国产和进口替米沙坦片主要药动学参数经统计学（ANOVA）处理均无显著性差异（P>0.05）；AUC0→t、Cmax经对数转换后的双单侧t检验示无显著性差异。 结论：国产和进口替米沙坦片具有生物等效性。 参考文献： 1、降压新药替米沙坦 世界临床药物 2003 24（11） 695～697 2、替米沙坦治疗高血压临床研究进展 国外医学：老年医学分册 2004 25（5）225～228 3、抗高血压新药－替米沙坦 山东医药工业 2003 22（2） 58～60替米沙坦（三）－国内合成及相关制剂专利文献报道 （二）替米沙坦－化合物（原料药）专利分析 围绕替米沙坦的化合物原料药国际上已经有一些专利。 首先公开替米沙坦化合物的是德国专利DE4137812（申请日期：1991年11月16日，公开日：1993年5月19日），申请人为德国Boehringer Ingetheim公司，其化合物结构式如（一）所示。 随后，该公司又分别以DE4103492、DE4117121以及DE4137812为优先权，申请了欧洲专利EP0502314（申请日：1992年1月31日，授权公告日：1998年5月20日）。该欧洲专利所涉及的母体化合物如（二）式。 该欧洲专利在中国未申请同族专利。 1993年德国Boehringer Ingetheim公司就与上述母体化合物（二）式相同的苯并咪唑类化合物在中国申请了发明专利：申请日：1993年7月20日，公开日：1994年3月16日，授权公告号：CN1050122C，授权公告日：2000年3月8日，专利号：ZL93108085.1。 其中： R1是C1-3烷基； R2是5，6或7元的亚烷基亚氨基，其中有一个亚甲基可以被磺酰基取代、苯并咪唑-2-基、咪唑[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a吡啶]-2-基； R3代表C1-5烷基、C3-5环烷基或C1-3烷氧基；和 R4代表在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基、或Rb-CO-O-（RcCH）-O-C0-、或RbO-CO-O-（RcCH）-O-CO-基，其中： Ra是Cl-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基或肉桂基； Rb代表C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基；以及 Rc是氢原子或甲基。 为了进一步分析在中国获得保护的专利中是否隐含替米沙坦，笔者进行了多方查证。即通过化学文摘（CA）光盘，以及STN国际联机、Dialog国际联机系统等多方查询，分别对上述中国专利及该项中国专利的优先权项德国发明专利DE4224133.2是否涵盖替米沙坦化合物进行了确认，采用的检索策略如下： STN国际联机： DE4224133/pn and 144701-48-4 CN1083812/pn and 144701-48-4 Dialog国际联机： PN=DE 4224133 and rn=144701-48-4 PN=CN 1083812 and rn=144701-48-4 检索结果均为0。 从而可以推断，中国专利ZL93108085.1所包含的化合物中未包括替米沙坦这个化合物。 通过对欧洲发明专利EP0502314的分析还了解到，在其专利指定国中未包括中国。 综上所述，从知识产权角度分析，由于替米沙坦化合物及其Boehringer Ingetheim公司的制备方法并未在中国申请专利，因此，替米沙坦化合物在中国无法得到中国专利法的保护。 当然，值得注意的是，由于欧洲发明专利EP0502314把包括美国在内的很多国家作为专利指定国，且确实已经在这些国家获得了专利保护，所以国内生产替米沙坦原料药的企业，在进行原料药出口的时候必须慎重选择出口国。以免替米沙坦原料药的口岸国是此项欧洲发明专利的指定国，避免受到这些国家或地区的知识产权保护惩处。 （三）替米沙坦 化合物合成路线专利文献报道 1、专利名称：替米沙坦的合成新路线 出处：CN1182122C （申请日：2001年7月30日 授权公告日：2004年12月29日）专利号：ZL 01126367.9 专利权人：中国科学院上海药物研究所 该已获授权的中国发明公开一种抗高血压药物的活性成分－替米沙坦的制备方法。采用中间体与4’－溴甲基联苯－2－羧酸酯（R＝CH3、C2H5）经亲核取代反应得替米沙坦的羧酸酯衍生物（R＝CH3、C2H5）后，再水解脱保护得替米沙坦。该发明阐述的工艺中改用甲基和乙基做保护基，4’－溴甲基联苯－2－羧酸甲酯和4’－溴甲基联苯－2－羧酸乙酯更易制备，且更稳定，与中间体的反应易控制，杂质少，保护基也易脱去，收率和产品质量也相应提高，适于大规模生产。 2、专利名称：替米沙坦的一种制备路线 出处：CN1204124C （申请日：2001年10月15日 授权公告日：2005年6月1日）专利号：ZL 01131915.1 专利权人：中国科学院上海药物研究所；上海特化医药化工有限公司 该已获授权的中国发明公开了一种抗高血压药物的活性成分—替米沙坦的制备方法。其特征在于中间体I与4’-溴甲基联苯-2-腈经亲核取代反应制得替米沙坦的氰基衍生物(IV)后，IV的氰基再水解为羧基得最终产物替米沙坦(Ⅲ)。该发明的工艺采用4’-溴甲基联苯-2-腈代替4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯与I反应，由于4’-溴甲基联苯-2-腈已有市场供应，且较稳定，与I的反应速度快，产物IV杂质少，保证了终产物Ⅲ的纯度。该路线总的反应步骤少于已有的文献报道路线，且反应条件易控制，操作简便，原料价廉易得，适合于大规模生产。 3、专利名称：替米沙坦盐及其制备方法 出处：CN1548421A （申请日：2003年5月22日 公开日：2004年11月24日） 申请人：上海医药工业研究院 该中国发明涉及一种替米沙坦盐及其制备方法。该发明的替米沙坦盐为一种替米沙坦与碱金属、碱土金属、医药学上可接受的胺、氨基酸（例：精氨酸或赖氨酸）中的一种所成的盐，包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、胺盐，通常采用钠盐、钾盐或叔丁胺盐。该发明的替米沙坦盐的制备方法包括如下步骤：将替米沙坦和有机、无机碱、精氨酸或赖氨酸中的一种，在有机溶剂和（或）水中反应，生成目标产物，从反应产物中收集替米沙坦盐。该发明的化合物溶出度较高，易制备，可以替代原有的替米沙坦，具有较高的推广应用前景。 二、替米沙坦相关制剂专利文献报道 1、专利名称：含吲哒帕胺和血管紧张素II受体拮抗剂的复方降压制剂 出处：CN1493284A （申请日：2003年9月10日 公开日：2004年5月5日） 申请人：启动盖天力药业有限公司 该中国发明提供了一种复方降压制剂，包含0.15～2.5mg利尿剂吲哒帕胺、2～800mg血管紧张素II受体拮抗剂以及药学上可接受的载体，所述血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦、或其混合物。该发明新型复方降压制剂利用了利尿剂和血管紧张素II受体拮抗剂之间的协同作用，提高降压效果，减少副作用，改善了患者的顺应性和药物的价格性能比。制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释性或非缓释性。 2、专利名称：含有替米沙坦和利尿剂的双层药片及其制备方法 出处：CN1615123A （申请日：2002年1月16日 公开日：2005年5月11日） 申请人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司 该中国发明涉及一种双层药片，其包含配制的能从含有基本上以非晶体形式存在的替米沙坦的溶解性片基质中速释血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦的第一层，以及配制的能从快速崩解片基质中速释利尿剂如氢氯噻嗪的第二层。该中国发明还公开了一种制备该双层片的方法。 3、专利名称：一种用于治疗高血压的复方制剂 出处：CN1605341A （申请日：2003年9月16日 公开日：2005年4月13日） 申请人：广东省心血管病研究所 该中国发明公开了一种用于治疗高血压的复方制剂。含有以下日剂量的组分：0.5～2.5mg的吲哒帕胺和10～80mg的替米沙坦。其降压效果优于单用较大剂量的某一种药物的降压效果，并且可以消除单用某一种药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。 （四）替米沙坦－市场、国内生产企业及其剂型 一、替米沙坦市场走向 在众多抗高血压治疗药物中，血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）是廿世纪九十年代出现的新一代抗高血压药，也是成长最快的一类。如今全球已有8种ARB上市，我国有5种通用名药物运用于临床。该类药物中，氯沙坦最早应用于临床，替米沙坦却是近年来市场发展最为迅速的ARB类药物。 根据上海食品药品监督管理局情报所提供的数据，在2002年～2004年的三年时间里，替米沙坦的年平均增长率高达515%，是所有ARB类药物中增长最快的品种，现已占此类药物国内医院用药金额4%左右的市场份额（参见图1）。 图1：2004年血管紧张素II拮抗剂药物医院市场份额 替米沙坦于1999年由德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司在美国首次上市，商品名为Micardis（美卡素）。同年，该公司又以同样的商品名Micardis在德国销售，同时在德国销售的还有Glaxo Wellcome公司的Pritor。 替米沙坦于1999年12月在菲律宾上市，2000年在澳大利亚、比利时、英国上市。 Glaxo Wellcome公司除拥有日本、美国以外的销售权外，目前正在开发替米沙坦＋其他类型降压药的复方制剂。在美国，Abbott公司是替米沙坦生产许可证的所有者，德国Boehringer Ingelheim Pharma公司于2000年底将替米沙坦的原料和制剂产品同时引入中国市场进行销售。 二、替米沙坦国内市场分布 根据上海食品药品监督管理局情报所提供的16城市样本医院用药抽样数据显示，德国勃林格殷格翰公司生产的美卡素已覆盖了统计区域中的15个城市，广州、上海是美卡素市场分布比例最高的城市，而以北京为代表的北方市场则相对弱势一些。 表1：2004年抽样城市替米沙坦医院用药分布 排序 城市 用药数量分布比例（％） 用药金额分布比例（％） 1 广州 59.15 61.32 2 上海 12.03 11.48 3 北京 6.67 6.68 4 重庆 3.77 3.19 5 郑州 3.43 3.25 6 长沙 2.92 2.77 7 济南 2.71 2.50 8 武汉 2.33 2.31 9 杭州 2.26 2.06 10 沈阳 1.47 1.45 11 成都 1.40 1.29 12 天津 0.69 0.63 13 南京 0.57 0.50 14 石家庄 0.31 0.30 15 西安 0.28 0.27 总计 － 100.00 100.00 三、替米沙坦国内生产企业和剂型 由于替米沙坦化合物及其制备方法并未在中国申请专利，其它专利是关于其联合用药的专利（参见替米沙坦（二）），而且由于在该药品公开上市后相当短的时间内，中国科学院上海药物研究所已完成临床前研究，于2001年12月报江苏省药品监督管理局审批，因此该药至今也没有申请行政保护，所以国内很多企业已开始生产替米沙坦原料药及其各种剂型。 从2001年起，国内企业开始申请生产替米沙坦的仿制品，2004年后陆续有仿制品被批准上市，西安迪赛生物药业有限责任公司的“迪赛平”是第一个获准上市的国产品牌。 截止2005年第一季度，已获国药准字号的替米沙坦共38项，其中片剂16项、胶囊6项、原料药16项，涉及27家企业和机构（参见表2），口服剂型有20毫克和40毫克两种规格。 表2：替米沙坦国内生产企业和剂型分布 序号 机构名称 胶囊剂 片剂 原料药 小计 1 北京双鹭药业股份有限公司 - 1 1 2 2 成都倍特药业有限公司 - - 1 1 3 广州天心药业股份有限公司 1 - - 1 4 海南赛立克药业有限公司 - 1 1 2 5 河南天方药业股份有限公司 - 1 1 2 6 湖南威特药业有限公司 - 1 1 2 7 江苏康缘药业股份有限公司 1 - - 1 8 江苏天禾制药有限公司 1 - - 1 9 江苏亚邦爱普森药业有限公司 - 1 - 1 10 江苏亚邦药业集团股份有限公司制造分公司 - - 1 1 11 昆明四创药业有限公司 1 - - 1 12 南风集团垣曲制药有限责任公司 1 - - 1 13 山东万杰高科技股份有限公司 - 2 - 2 14 山东益健药业有限公司 1 - - 2 15 上海绿谷制药有限公司 - 1 - 1 16 上海现代浦东药厂有限公司 - 1 1 2 17 上海新先锋药业有限公司 - - 1 1 18 上海信谊嘉华药业有限公司 - 1 - 1 19 上海延安万象药业股份有限公司青浦药厂 - - 1 1 20 苏州万庆药业有限公司 - - 1 1 21 苏州中化药品工业有限公司 - 1 - 1 22 天津怀仁制药有限公司 - 1 - 1 23 西安迪赛生物药业有限责任公司 - 1 1 2 24 厦门迈克制药有限公司 - 1 1 2 25 宜都东阳光制药有限公司 - 1 1 2 26 浙江家园药业有限公司 - - 1 1 27 浙江诺金药业有限公司 - 1 1 2 总计 6 16 16 38 近几年来，替米沙坦以各种剂型申请上市的项目共280项。2003年是替米沙坦的仿制高潮期，当年共有114项申请递交到国家食品药品监督管理局药品审批中心，到目前为止还有60多项未完成审评工作。 从替米沙坦的剂型分布上看，替米沙坦普通片剂、胶囊剂较多，相对而言，分散片和口腔崩解片剂型是市场冷门（参见表3），制药生产企业在开发替米沙坦新的市场的时候，可以着眼于那些目前国内尚未有人开发的剂型，从而避免了低水平的同质重复。 表3：近年申请上市的替米沙坦项目数量 产品名称和剂型 项目数量（项） 替米沙坦片 102 替米沙坦原料 101 替米沙坦胶囊 58 复方替米沙坦片 14 复方替米沙坦胶囊 3 复方替米沙坦分散片 1 替米沙坦口腔崩解片 1 合计 280 |
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