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【转帖】Molecular Cell：可变剪接调控蛋白PTB作用图谱和机制研究
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来源 武汉大学 人类基因组30亿个碱基对仅编码约2.5万个蛋白质基因，但是正常的人体功能需要约25万以上的蛋白质。人类蛋白质编码基因通畅被多个内含子（平均6-7个）打断成外显子，而一个基因的转录产物可以通过外显子的可变剪接方式而产生多个不同成熟mRNA，继而产生多种蛋白质。最近的转录组研究表明人类90%以上的基因的pre-mRNA都是可变剪接的。可变剪接的调控对细胞分化、发育、癌症发生，以及干细胞功能维持等至关重要。 由武汉大学生命科学学院的张翼教授和付向东教授联合指导的研究组采用CLIP-seq技术，在基因组水平认识了可变剪接调控蛋白PTB（多聚嘧啶串结合蛋白）结合靶标pre-mRNA的特征。发现该蛋白在Hela细胞里与超过40% 的蛋白质编码基因转录出的pre-mRNA结合（包括与神经细胞分化以及肿瘤发生相关的基因），20%的人类已知可变剪接事件与该蛋白的结合位点连锁。该研究组通过基因组定位和基因工程等方法，揭示出该蛋白通过结合在pre-mRNA的不同位置而对可变外显子的剪接实行正负双向调控的机制。该发现打破了已写入教科书的、认为PTB是可变剪接抑制蛋白的传统观念。 该研究成果主要由武大研究生薛愿超和周宇等在武大完成的，于12月24日在《分子细胞》（Molecular Cell）上作为封面论文刊登发表（36卷第6期，第996-1006页），论文题目是Genome-wide analysis of PTB-RNA interactions reveals a strategy used by the general splicing repressor to modulate exon inclusion or skipping。由西班牙科学家Juan Valcárcel教授为该文撰写了评论文章：“RNA Processing: Redrawing the Map of Charted Territory”（P918-919），指出该文对基因转录后调控研究领域的引领作用。该研究组同时在NCBI网站上公开发表了近五百万个PTB在基因组上的结合标签序列。 该研究成果有三方面重要意义： （1）技术突破带来的蛋白质-RNA相互作用研究革命。从基因组水平认识RNA-蛋白质在细胞内的直接相互作用，不但对系统认识可变剪接调控意义重大，对认识非编码RNA所介导的基因表达调控也是至关重要的。CLIP-seq（CLIP指in vivo Cross-Linking and ImmunoPrecipitation; seq指deep sequencing），也称为HITS-CLIP，是继ChIPseq掀起转录调控研究高潮后，研究转录后基因表达调控的王牌方法。该方法被Rockefeller大学Darnell研究组使用，于去年11月在Nature上发表研究论文。武汉大学的张翼-付向东研究组是国际上成功使用该技术的第四个研究小组（亚洲第一个）。 （2）理论突破。技术革新给该研究组认识PTB调控可变剪接的理论带来了突破性机遇。根据科学家们对该蛋白近20年的研究成果，PTB已经被当作抑制可变剪接调控的模式蛋白写进许多教科书里了。但是张翼-付向东研究组的成果确凿证明PTB可以对可变外显子的剪接实行双向调控，最终的调控取向决定于它在pre-mRNA上的结合位置：在可变外显子附近，负向调控；在相邻的组成型外显子附件，则正向调控。 （3）PTB联结的是一个广泛的调控网络。PTB是一个普遍表达的重要RNA结合蛋白，这些年来被发现在神经发育和肿瘤发生中有重要功能。张翼-付向东研究小组的成果清楚表明PTB不是通过调控某一个基因的表达实现其生物学功能的，相反地，它似乎是一个基因表达调控的协调员，是可变剪接调控的指挥家。我们期待这张调控网络的解析会为人们带来更多的惊奇和赞叹。 |
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