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[分享]创新药物与中药现代化专项计划
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专项计划于2002年7月正式启动，在国家新药研究与开发协调领导小组各成员单位的积极支持下，重大专项管理办公室和总体专家组密切配合、精心组织、加强管理，取得了较好的成绩。 到目前为止，专项共取得新药证书22个，27个品种已完成全部研究工作申报新药证书，115个品种已进入临床试验阶段，同时还有近百个创新性强、前景较好的品种课题处于临床前研究阶段；根据新药研发特点，建立了六类药物研发通用平台，三个生物技术药物平台和二种中药质量标准研究关键技术平台，初步构建了国家创新药物研发技术联盟；申请国际专利114项并获授权35项，申请国内专利529项并获授权175项，为我国医药产业走自主创新的道路跨出了扎实的第一步；共培养博士研究生265人，培养硕士研究生427人，专项还专门设立的博士基金课题43项，对全国40个省、自治区和直辖市的新药科技人才进行培养；发表论文1573篇，其中被国际SCI刊物收录的达172篇，国内SCI刊物收录的70篇，还发表专著34部。 （一）研制开发了一批具有我国自主知识产权的创新药物 多年来，我国大部分药物依赖进口，远远不能满足人民的健康需求。专项实施后，从我国人民群众的健康需求和我国医药产业的长远发展出发，共支持了285项课题的研究。重点支持了五方面的内容。一是重大疾病治疗治疗药物，重点为肿瘤、心脑血管疾病、感染、免疫、神经／精神系统疾病、内分泌及生殖系统疾病等危害我国人民健康重大疾病；二是重大传染病防治药物，根据我国传染病防治的新形势，专门开展了针对HIV、血吸虫病、结核病等重大传染病防治药物的研制；三是制剂技术研究，根据制剂技术落后的局面，开展了新制剂的研究。专项针对缓控释、透皮等先进制剂技术，支持新型药物制剂课题39项；四是非专利药物大品种，设立非专利新药品种和仿制品种专题，共支持重大非专利品种12项；五是中成药的二次开发。这些课题不仅为我国创新药物研究与开发树立了成功的典型范例，同时还为我国医药产业的可持续发展提供了丰富的技术储备和创新源泉。 1.针对重大疾病并具有自主知识产权的创新药物品种研究 丁苯酞原料及系列制剂：丁苯酞是世界上第一个专门针对缺血性脑卒中的药物，是第一个作用于脑卒中多个病理环节的药物，也是我国少数具有自主知识产权的一类新药之一，是具有我国自主知识产权的治疗急性缺血性脑卒中的创新性药物。该药是由中国医学科学院药物研究所和石家庄制药集团共同研制，已获准正式上市。该药使我国在脑血管疾病治疗药物研究领域达到了国际先进水平，具有重大的经济和社会效益。 重组人P53腺病毒注射液（今又生）：为全球第一个正式上市的基因治疗药物（美国目前进展最快的基因治疗类药物尚处在Ⅲ期临床试验阶段），2003年10月16日获得国家食品药品监督管理局（SFDA）颁发的Ⅰ类新药证书，2004年1月20日获得试生产批文。产品投放市场以来供不应求，已产生良好的经济、社会效益。该新药的成功上市标志着我国在基因治疗药物上已率先实现了产业化，又一次证明中国有能力在日益激烈的医药产业国际竞争中抢占先机。 抗心律失常一类新药盐酸关附甲素：盐酸关附甲素原料药及注射液是我国第一个具有自主知识产权的抗心律失常药，该药与世界上现有的抗心律失常药物相比，具有较多临床治疗特点，且副作用低。该药的研制成功将使我国在国际抗心律失常药物研究领域占有一席之地。目前盐酸关附甲素注射液已完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，正在申请国家一类新药的证书及生产批文。 丁磺氨酸胶囊：丁磺氨酸是具我国自主知识产权的创新药物。已获得国家食品药品监督管理局批准,进行临床Ⅰ期试验,通过药品最大耐受剂量和人体药代动力学等方面的详细研究,于1999年获准进行临床Ⅱ、Ⅲ期研究（批文号：1999XL0147 ），目前已经进入临床Ⅲ期研究。该药的研制成功将使我国在肿瘤增敏药物研制方面取得世界领先地位。 盐酸安妥沙星：是中科院上海药物所科研人员经过深入研究氟喹诺酮类药物的构效关系，发明的具有自主知识产权（ZL97106728.7）的新型氟喹诺酮类高效抗菌药物。盐酸安妥沙星于2003年进入临床试验阶段，目前盐酸安妥沙星正在加紧进行II/III期临床研究，力争2005年上市。该药的研制成功，将使我国自主知识产权的抗生素研究迈出坚实的一步，有力的改变新一代抗生素全部依赖进口品种的局面。 希普林：是在我国发明的抗早老年性痴呆新药—石杉碱甲的基础上，创新研制的新一代抗老年痴呆药物，具有我国自主知识产权。在科技部重大专项的支持下，该药完成了全部临床前研究任务，于2002年进入临床研究阶段。现该药在国内外均已完成I期临床研究。目前该药在法国、瑞士、荷兰等欧洲国家35家医院同时进行II期临床试验。国内II期临床试验也在全国16家医院中进行。 新抗肿瘤抗生素力达霉素：分子作用机制新颖，具有强烈杀伤肿瘤细胞的作用，是迄今为止已报道的活性最强的大分子蛋白类抗肿瘤抗生素之一，与临床常用的抗肿瘤药物阿霉素、丝裂霉素比较，力达霉素体外抗肿瘤作用迅速而强烈。该药现已获得临床批件，并已基本完成I期临床试验。 抗肿瘤一类新药藤黄酸：藤黄酸是中国药科大学研制的一种新型的、高效低毒的广谱抗肿瘤创新药物，对肿瘤的治疗具有选择性，而且毒性较低，在国内外有着广阔的市场和大量需求。2004年1月19日获得国家食品药品监督管理局的临床批件，批件号：2004L00333。中国医学科学院肿瘤医院已完成了Ⅰ期临床研究，研究结果表明，藤黄酸在人体内有较长的停留时间，并显示较低的毒性。目前已开始进行藤黄酸的Ⅱ期临床研究。 基因工程药物比特螺旋霉素：抗生素是由多基因生物合成的产物，故国际上对已有抗生素的改造多通过化学半合成，尚无基因工程抗生素进入临床研究的报道。该课题通过基因工程手段在螺旋霉素碳霉糖上加上了一定长度碳链的酰基侧链，从而改善了本类大环内脂类药物的组织渗透性、增加了活性，临床前实验表明该药活性好于乙酰螺旋霉素，与阿奇霉素相当。本研究的另一创新点是采用了DNA shuffling 技术（快速创造新基因或提高表达活性的技术）和基因工程菌株生理代谢调控技术。已完成Ⅰ期临床试验，申请了物质、医药用途和基因工程高产菌株的国内发明专利。 注射用重组葡激酶：研制成功全球第一个“注射用重组葡激酶”生物技术新药，于2003年7月8日获得了SFDA颁发的Ⅰ类新药证书，拥有工程菌的构建、生产方法和抗体的制备与检定方法等3项专利。作为新型重组蛋白溶血栓剂，重组葡激酶在疗效、安全性、特异性和作用时间等方面均比目前临床应用的SK、UK和t-PA等药物优越，而且生产成本低。“注射用重组葡激酶”的上市将为人类对抗致死人数最多的全球第一大疾病——心血管疾病提供有力工具。 抗肿瘤新药“重组人新型肿瘤坏死因子”：于2004年3月17日获得国家新药证书，预计年底投入生产。该新药通过蛋白质工程技术对天然肿瘤坏死因子分子进行改造，获得了具有自主知识产权的高效、低毒的受体选择性突变体。 微生态制剂“结泰宁”：于2003年12月12日获得了SFDA颁发的新药证书。微生态药物是一类天然、温和、安全无毒副作用的新一代药物，可以有效减少抗生素滥用，具有巨大的市场潜力。经攻关研究，我国目前已经克服了传统微生态药物需要2-8℃低温保存、质量不稳定的主要缺点，研制出能室温保存2年的高稳定性的微生态药品，并建设了全国最大规模的系列微生态药品产业化基地，年产“系列微生态生物新药”9亿粒（袋、片）。 森林脑炎新型（地鼠肾细胞）疫苗：已经获得新药证书和生产文号，正在进行产品的试制生产，预计2005年上半年新产品上市。森林脑炎新型疫苗新产品及其建立的相关技术平台可带动相关疫苗的更新换代。 人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）：用家蚕作为生物反应器高效表达人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）口服药物，已经于2003年7月8日被国家SFDA批准进行临床试验，获国家专利局颁发的专利授权。家蚕是具有中国传统特色的经济生物。用家蚕作为生物反应器高效表达生物技术药物、并制成蛋白质药物口服剂型，是中国科学家的首创，为生物工程制药开拓了一条新的思路。 治疗性乙肝疫苗（乙克）：为乙肝表面抗原、抗体组成的免疫原性复合物（IC）及乙肝表面抗原-抗体-DNA三重复合物型疫苗，具有我国自主知识产权。Ⅰ期临床已经结束，正在进行Ⅱ期临床研究。初步结果证实安全性良好，有诱生细胞免疫应答作用。如果乙克能成功上市，将对我国控制乙型肝炎这一威胁最大的疾病产生积极意义。 蛇床子总香豆素软膏：治疗银屑病中药新药蛇床子总香豆素软膏Ⅲ期临床试验在2004年11月结束，正在进行医学统计分析，预计2005年底前获取国家新药证书、生产证书。本产品属中药单味药的有效部位，其中蛇床子素的含量占90%，其他5种香豆素的含量约占10%，成分清楚，但又非单一成分。既体现了现代医药的特点：有效、安全、可控，又不失中医药传统理论复合成分作用的特色。在治疗银屑病的同时具有对人体的整体调整作用。其结果将使银屑病的临床治愈且复发率降低。符合目前国际银屑病治疗药物研究的方向。2004年8月国际专利申请进入实质国家：美国、加拿大、欧洲（25国）、***、韩国、澳大利亚、印度、俄罗斯等发明专利，保护该项目的知识产权。现已分别收到上述各国（美国除外）受理通知书。同时本项目2004年10月15日申请第二个中国国家发明专利（申请号：200410079250.5）。 肺泰胶囊：治疗肺结核中药复方新药“肺泰胶囊” 项目已顺利完成III期临床试验、质量标准完善及稳定性研究等全部研究工作，并整理出全套申报资料，目前已经获得国家食品药品监督管理局新药证书和生产批文。临床试验表明肺泰胶囊与抗结核化学药物联合配伍应用，可显著提高疗效; 肺泰胶囊具有促进病灶吸收，改善结核中毒症状的作用; 肺泰胶囊长期应用无不良反应发生。 脂可平软胶囊：国家中药第五类新药脂可平软胶囊是通过植物化学与药理学研究密切配合，成功研究出的姜黄药材治疗高脂血症的有效部位。在中国中医研究院西苑医院、广安门医院等六家医院进行临床研究工作，于2003年完成III期临床试验，并上报国家局，于2004年2月获得新药证书及生产批件，完成原863合同计划任务。 金森脑泰：国内第一个采用中药有效部位组成的复方中药冻干粉针制剂中药新药注射用金森脑泰，临床试验研究已全部完成，形成完整的新药申报生产资料，并通过黑龙江省药品监督管理局的原始资料初审和形式审查，已上报到国家食品药品监督管理局待批。已初步完成了中药材、中间体及成品的指纹图谱。产品的生产工艺研究已完成，包括中药材的提取、中间体提纯精制直到成品的生产工艺等。在技术上创新采用低温回流提取技术、大孔树脂吸附技术、膜过滤技术、冻融技术、冻干技术等。可代表我国中药制造技术的先进水平。 H101基因工程腺病毒：用于治疗恶性肿瘤的“H101基因工程腺病毒”完成了Ⅲ期多中心临床试验，显示出确切疗效，正在申报新药证书；溶血栓新药“重组人尿激酶原（CHO细胞表达）”于2002年8月1日获准进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验。该药安全性好，对急性ST段抬高性心肌梗死的溶栓效果较好；“重组人血小板生成素”于2003年4月完成了Ⅱ/Ⅲ期临床试验，正在申请新药证书和生产批件，已获得一项授权的发明专利；“重组人白介素-11衍生物”在开展由肿瘤化疗引起的血小板减少症Ⅲ期临床试验中，完成病例152例。临床上提高血小板水平的效果明显；治疗原发性肝癌的[131]碘标记的美妥昔单克隆抗体已完成临床研究，临床有效率达27.4%，正在申报新药证书。 人内皮抑素重组腺病毒注射液：广州达博生物制品有限公司和中山大学肿瘤防治中心联合研发的人内皮抑素重组腺病毒注射液（Ad-rhE）是我国具有自主知识产权的基因治疗药物。适用于肝癌、胰腺癌、肺癌、肠癌及前列腺癌等实体肿瘤。已获得国家食品药品监督管理局I期临床批文。 虎纹镇痛肽：厦门北大之路生物工程有限公司开发的虎纹镇痛肽具有自主创新和资源优势，是国际上少数几个不具成瘾性的高效镇痛剂（活性比吗啡高200倍），已经获得欧美国家专利授权，其生物药效与美国近期将上市的芋螺毒素相近，并已经进入临床审批阶段。 人幽门螺杆菌分子内佐剂疫苗：第三军医大学研究的基因工程人幽门螺杆菌分子内佐剂疫苗进入临床后1年就已经完成Ⅰ、Ⅱ期评价，获准开展Ⅲ期临床验证。 白细胞介素-2基因工程人胃癌细胞瘤苗：由上海第二医科大学研发的“白细胞介素-2基因工程人胃癌细胞瘤苗（HG-1/IL-2胃癌瘤苗）”制品，2000年被国家药品监督管理局（SDA）批准为生物制品第一类新药；是年进入临床研究。2001年进行了特殊临床试验；2002年完成了I期临床研究；现处II期多中心临床研究阶段。 治疗缺血性心脏病新药“奥沙恩注射液”：该课题按任务书要求，完成了全部临床前研究，并于2004年12月取得了临床批件，进行了主要化学成分与药效关系的研究，确定了总黄酮与花青素的比例，牡荆素A 与B的比例，建立药材的GAP基地，采用指纹图谱技术控制药材、半成品、成品的质量，在中药新药研究中具有示范性。进行了中药复方制剂药代动力学的探索，进行了药理作用机理的探讨，申报了专利。 苁蓉总甙抗老年痴呆胶囊：该课题建立了肉苁蓉种植基地GAP，为可持续发展奠定基础，具有示范性，生产用药工艺用大孔吸附树脂等技术，使有效部位纯度达90%以上，两个主要成分分别达40%和17%，有创新性。已分别申请了中国、***、韩国、美国等国专利，从GAP基地建设到GCP的临床研究再到GMP生产的在全过程研究中具有示范意义。 通络救脑注射液：该课题获得了SFDA药物临床研究批件，同时完成了Ⅰ期临床试验研究，并已开始II期临床研究。完成了采用指纹图谱技术控制药材、半成品、成品质量的研究，进行了缺血性中风病急性期炎症药效及相关作用机理的研究。研究成果已申报了处方及制备工艺发明专利，采用中药新药治疗缺血性中风病急性期炎症，有一定的创新性，建议推荐为优秀攻关项目。 一类新药秦龙苦素：该课题创新药物的发现是遵循中医药理论的结果，对中医药理论有诠释作用，具有研究特色；考虑了项目的资源持续利用问题，进行了野生转家种的工作，为项目的产业化发展奠定了基础，对道地药材的系统开发，从药材研究、有效部位开发到有效成分开发，这对中药现代化的研究具有一定的示范作用。获得了SFDA的临床批文和专利。 龙香平喘胶囊：该课题完成了龙香平喘胶囊的临床研究，获得了新药证书，申请了国家发明专利。是在中医理论指导下研究开发治疗哮喘的中药制剂，针对哮喘血瘀痰阻这一病机，从“瘀”、“痰”立论，处方设计具有特色，在哮喘发作期治疗理论上见解新颖，并以此组方用药，实验和临床研究证实了该药的有效性和安全性。 益气增乳胶囊：该课题获得SFDA新药证书，申请发明专利1项，该课题应用大孔树脂吸附技术进行中药复方的现代工艺研究，其形成的现代中药复方制剂益气增乳胶囊，经严格的临床试验研究表明，其对产后5天气血虚弱型缺乳症有效，表明现代分析分离技术在中药复方的制剂工艺现代化应用具有可行性。 芍甘多苷胶囊：该课题完成了临床前研究，获得了SFDA临床研究批件，申请了国家专利，对中医经典方药芍药甘草汤进行的开发研究，并完成了达到有效部位群新药要求的相关研究工作。复方有效成分的提取纯化研究、质量控制研究及复方药效学研究等方面的工作扎实、系统，对中药复方的研究及对中药复方有效部位群的研究有一定的启示和示范作用。 2.重大传染病防治药物 唐草片：临床试验证明，服用该药后能明显改善临床症状，提高免疫力，并对艾滋病病毒复制有抑制作用，同时并无明显毒副作用。因此国家药监局于2004年4月正式批准唐草片为国家三类新药，颁发了新药证书。唐草片是第一例做正式临床研究的抗艾滋病中药品种，可以说是填补了一项空白。 |
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“复方SH”2003年2月在泰国完成了 Ⅲ期临床观察，临床结果表明，抗艾滋病中药SH能够有效杀灭艾滋病病毒，使病毒载量明显下降，提高T-4（免疫细胞）细胞活性，增强人体机体免疫能力；服药无毒副作用。这表明：使用SH药物治疗可以使病人和病毒感染者体内的病毒下降或保持不再增长状态；不仅可以单独使用，也可以与西药合用增加疗效，同时降低了西药的毒副作用，从而延长艾滋病病人的生命。“复方SH”药物Ⅲ期临床试验在泰国取得了成功，获得泰国卫生部颁发的新药证书并在泰国上市。目前正在积极进行我国新药注册，争取早日拿到我国新药证书，使SH药物尽快投放我国和国际市场，造福广大艾滋病患者。 新型HIV进入抑制剂—重组病毒趋化因子vMIP：暨南大学孙晗笑等发展的新型HIV进入抑制剂—重组病毒趋化因子vMIP，为针对HIV病毒共受体的进入抑制剂，具有广谱、高效、低毒的优点，已获得国家发明专利授权，及国家食品药品监督管理局I期临床批文，有望发展成抗艾滋病小分子蛋白类新药。 抗艾滋病多肽—西夫韦肽（扶素康）：天津扶素生物技术有限公司周根发等研制的抗艾滋病多肽—西夫韦肽（扶素康），为膜融合抑制剂，是采用Fmoc固相化学合成的含36个氨基酸残基的多肽，具有比T20更为有效的抗HIV膜融合作用，已获得国家发明专利授权，已申报新药，等待国家食品药品监督管理局I期临床批文。 艾滋病疫苗：吉林大学疫苗研究中心孔维等和长春百克药业采用DNA疫苗和非复制型痘病毒载体疫苗（rMVA）联合免疫，抗原基因采用艾滋病病毒所有主要结构蛋白基因，力图在人体中诱导对艾滋病病毒特异的细胞免疫和中和抗体。已经获得国家食品药品监督管理局I期临床批文，并已开展临床研究。该项目已申请三项国家发明专利。 “抗HIV病毒药物抢仿研究”课题针对我国艾滋病防治工作所面临的严峻形势，将国家发改委推荐的东北制药、上海迪塞诺、浙江华海、厦门迈克四家抗艾滋病药物国家定点生产企业，和医科院药物所、中科院药物所、上海医工院、沈阳药科大学四家相关领域的高水平研究院所整合成一体，共同攻关，实现了优势互补，形成了研究、开发和生产密切结合的联合研发团队，建立了新型的、能充分发挥我国现有优势的抗艾滋病药物研发合作模式。现已完成抗艾滋病一线用药恩曲他滨、依非韦伦、奈非那韦和洛匹那韦4个品种的临床前研究工作，同时正在对两个技术难度很大的2个品种阿巴卡韦、夫沙那韦进行重点攻关。争取在“十五”末期，完成对抗艾滋病一线用药的技术储备。 3．新型药物制剂和新制剂技术研究 新型药物输送系统（DDS）可以改善药物的理化性质和体内外行为，提高药物的稳定性、改善药物的溶解度、延长药物的体内作用时间、降低药物的毒副作用、增加药物的吸收，改善药物的体内布特征、提高治疗效果或改善患者用药的顺应性等，实现安全、有效、稳定、质量可控和用药方便的目的。 专项在2004年下半年，重点加强了对渗透泵、微孔膜、长效缓释、靶向、定时脉冲等国际先进剂型及相关辅料研究，在短短半年内，已有2项课题完成临床研究，正在申报新药证书。另有5项课题已进入临床阶段。 这些药物新制剂课题对调整我国制药产业的结构和制剂技术的升级换代具有十分重要的意义。 “贮库型控释透皮给药系统”课题建立起胶液状贮库型贴剂和涂布贮库型贴剂技术平台，突破了胶液状贮库型贴剂制备技术和涂布型贴剂难溶药物的制胶技术，使活性药物组分在贮库中达到近分子分散态。并在药品的动物试验和人体试验中得到证实。为进一步开发取得了良好的前期结果。课题研制的新型制剂正在申请新药证书。“起全身治疗作用的鼻用粉雾剂及其产业化研究”课题中已有2个品种正在进行临床实验，鼻用鲑降钙素粉雾剂的临床实验已经完成，正在申报新药证书。 4．其他非专利品种及产品研究 “那格列奈原料药及制剂的研究开发”和 “脑卒中急性期治疗药物阿加曲班的研究与开发”研发的那格列奈和阿加曲班均是关系到我国人民用药的重大品种，具有极大的市场价值，通过课题承担单位科研人员的不懈努力，课题已获得国家级新药证书，填补了国内空白，有效抑制了进口药品的价格。甾体药物关键中间体是在制药工业中广泛应用的制药中间体，其工艺水平高低直接关系到多种下游制药产品的质量和价格，具有重大的社会经济价值。有鉴于此，专项设立了两项“甾体药物关键中间体工艺研究”课题，对其进行重点攻关。现已完成甾体药物的转化平台的建设和多种下游药品的重大工艺研究，研制了多种国际领先新工艺，极大的提升了我国相关产品的国际竞争力。 上海第二医科大学试验动物中心在转基因动物研究开发上已经形成很强的技术竞争核心，与美国相比，该中心制造转基因和基因敲除动物模型的周期更短，费用只及美国的五分之一。更为突出的是该中心每年已经可以承担50个以上的合同服务，短短几年内累计合同服务收益达到900万元，并且取得一批创新性极强的科研成果。 （二）突破了一批关键技术，新药研究技术平台日趋完善 技术平台建设是新药创新的条件保证，是参与国际新药研发竞争的基础，也是新药实现产业化的重要技术环节。在前期工作的基础上，经过几年来的努力，专项平台建设工作又迈上了新的台阶。目前，专项建立的技术平台硬件体系已日趋完善，规范化程度显著提高，部分标准规范已与国际接轨，覆盖了新药发现、临床前研究、临床研究、产业化的整个过程，基本形成了相互联系、相互配套、优化集成的整体性布局，初步构建了国家创新药物研发技术联盟，并日益在源头创新、新药发现、重大品种研发、药物评价、关键生产技术突破等方面发挥出重要作用，显著提升了我国新药研发的持续创新和自主创新能力。 1．共用技术平台 （1）新药筛选及关键技术研究 新药筛选是新药创新的源头，是新药开发的起点。目前，筛选平台在靶点发现、高通量筛选模型研究及筛选样品库建立等方面都取得了显著进展，一些先进的筛选技术和方法得到了应用，为我国创新药物研究体系奠定了较为坚实的物质基础。 新靶点的研究取得一定进展。发现了一些针对原发性肝癌、与肿瘤发生相关的信号转导途径、胆固醇代谢调节和动脉粥样硬化症、老年性痴呆症等疾病相关的特异蛋白，为进一步研究奠定了基础。高通筛选模型数量、质量及筛选技术水平明显提高。针对重要疾病的关键靶点，研究建立了83个分子和细胞水平的高通量筛选模型，超过预定指标1倍多，其中包括核受体等我国过去所缺乏的新型靶点。模型的数量和质量较“九五”期间有了明显提高，注重可靠性和新颖性，体现了研究水平的提高，同时也兼顾了医疗和市场需求。这些模型与原有的模型一起，构成了比较完整、配套的筛选模型体系。通过引进和创新相结合，建立和发展了一批新的高通量筛选技术和方法，包括10－XY轴向阵列测试方法、钙离子浓度检测技术、亲近闪烁检测法以及生物芯片技术等10多种新方法、新技术，提高了高通量筛选的速度和准确性。筛选样品库的规模迅速扩大。在天然产物样品方面，共收集了3,000多种药用植物，得到了3,563个植物提取物，从中分离得到64,715个组分或部位；经纯化和结构鉴定，获得了近5,000个纯化合物。在微生物来源的样品方面，采集海洋和陆地的土壤样品1,000多份，从中分离得到小单孢菌等菌株25,000株，制备发酵液42,867份；使得累计保藏的菌株达34,000多株，发酵液样品50,000多份。在合成化合物样品方面，合成了结构新颖的化合物47,000多个。开展了大量的药物筛选工作。针对100多种模型，开展了130多万药次的高通量筛选，发现了一大批具有生物活性的样品。大部分活性化合物正在进行结构优化和深入评价，一些化合物已被确定为先导化合物或候选药物，有的已进入临床前研究，显示出较好的发展前景。在此基础上，申请专利102项（国际专利9项），获得专利授权4项。获国家科技进步二等奖与上海市科技进步一等奖。 （2）临床前安全评价关键技术及平台研究 临床前安全评价是在体外判断一个新药是否安全的重要环节。通过本专项的实施，新药临床前研究安全评价技术平台建设取得显著成绩，进一步加强和完善了GLP体系。该课题始终紧跟国际上GLP的发展，加强国际合作与交流，开展国际规范研究，积极探索国际认证体系的技术要求和准入渠道。紧密结合我国新药临床前安全评价的GLP要求，注重新方法、新技术的研究，软硬件建设并重，使我国GLP建设取得突出进步，实验室的硬件建设和部分研究项目水平接近或达到国际水平。 各承担单位均认真完善GLP体制，新制定标准操作规程（SOP ）752份，修改SOP 1740份。逐项落实技术队伍建设、实验设施改造及仪器添置，对动物屏障系统、功能实验室以及实验室条件等进行了重大改建或改善。立项的9家单位于2004年底前全部通过了SFDA的GLP认证，占SFDA的GLP认证总数的90%以上，在临床前安全评价关键技术研究方面取得了较大进展。充分利用国外智力资源，引进国外专家，按国际规范要求系统开展了多项GLP模拟实验；建立了125I同位素蛋白标记技术和ELISA免疫检测等新药的药代动力学和毒代动力学技术方法；开展了新型生物技术药物安全性评价的新技术、新方法研究；探索体外替代实验模型研究，建立了短期毒性筛选系统等模型。完成了403种新药（含化学药物、生物技术药物和中药）的安全评价工作。评价水平与质量在国内明显处于领先水平。初步建立了新药安全评价研究计算机信息管理系统。承担了GLP技术培训与技术推广工作。发表学术论文77篇，出版专著5部，培养研究生55名。 （3）新药临床前药效学关键技术及平台研究 以恶性肿瘤和心脑血管病为重点，利用现代生物技术包括功能基因组学的新进展，建立了一批符合国际规范的具有我国特色的体内外抗肿瘤、抗心脑血管病药物的药效学评价模型。平台建设为规范我国的药效学评价工作，提高数据质量，使我国的药效学评价工作与国际接轨等方面起到了示范和推动作用。 在抗肿瘤药物药效学关键技术与平台的建设中，建立了符合国际规范的具有我国特色的体内外抗肿瘤药效学评价模型，包括体外60株人肿瘤细胞板块以及相应的体内30种人癌裸小鼠移植瘤模型；新建了耐药细胞株K562/STI571及耐药细胞裸小鼠移植瘤模型；新建了人癌裸小鼠移植瘤高转移模型；特别是针对目前国际新型抗肿瘤药物的研发趋势，建立了系统的肿瘤新生血管生成抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、细胞周期调控和凋亡诱导剂、单克隆抗体导向药物等的药效学评价模型和评价标准。应用这些技术平台，完成了3个一类抗肿瘤候选新药的临床前药效学评价，其中1个已进入临床试验。在抗心脑血管病药物药效学关键技术与平台的建设中，除了完善已有的缺血性心脑血管疾病、血栓和栓塞性疾病、高血压、心功能衰竭、脑出血以及血管性痴呆等心脑血管疾病药物药效学评价技术平台的73项药效学模型和实验技术的标准操作规范外，还创建了自发性动脉压力感受性反射功能缺陷大鼠模型、注入生物微球法制造多发性脑缺血大鼠模型、导丝拉伤性家兔动脉硬化闭塞模型、新型蛛网膜下腔出血模型以及大鼠大脑中动脉出血模型等新型药效学模型；建立了规范化药理实验室信息管理系统的计算机软件。应用这些模型评价了60余个新药，尤其是对我国传统中药的药效评价，发挥了积极的作用，其中1个已获生产证书，3个新药获得临床研究批文，实现成果转化3项。在技术平台的建设过程中，申请了国家发明专利27项，其中国际专利1项；发表了37篇SCI学术论文；培养了一批从事药效学评价的专业中青年人才。获国家科技进步二等奖一项。 （4）临床试验关键技术及平台研究 临床评价是评判一个药物是否安全、有效的最终环节。按照我国和国际GCP要求，在完成新药临床试验、建立完善配套设施与机构、开展数据管理等方面取得了显著成绩。针对国际和国内出现的新药物类型，研究能够准确评价其安全性、有效性的临床试验方法，建立相应的临床试验评价技术平台，同时注重人才培养和专利的申请，为我国GCP得到国际认可奠定了技术基础。 已完成和正在进行I-IV期国内外新药临床试验任务共计353项，其中1类新药项目达到40项，占同期一类新药研究项目的80%以上。按我国GCP要求，建立并完善了临床试验各项标准操作规程（SOP），各单位伦理委员会的建设工作进一步完善，临床药理实验室的建设在全国同行中明显处于领先地位。引进国际通用的临床数据管理系统并开展了“药物临床试验数据管理”工作，建立了既符合国际要求又适应中国临床试验实际的新药临床试验的计算机信息管理系统。培养了一批从事符合GCP规范要求药物临床试验的年轻的临床药理学专业研究人员，其中博士后11名、博士51名、硕士58名，并有若干高素质优秀的学科带头人才脱颖而出。开展了药物临床试验关键技术的研究，有些关键技术平台建设取得了较大进展，部分单位已建立了符合ICH-GCP国际规范的临床试验技术平台。发表论著198篇，申请专利8项，出色完成了国内外著名制药企业委托的新药临床药代动力学研究任务。 |
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（5）临床前药物代谢动力学关键技术及平台研究 药物代谢动力学研究是创新药物研究的重要环节，是药物临床合理应用的重要保证。该课题在十五中期首次立项，短期内取得了显著成果，促进了国内临床前药代动力学研究水平的整体提高。 课题围绕侯选化合物的早期药物代谢动力学高通量筛选与快速评估、新药临床前及临床药物代谢动力学研究、药物相互作用的药代动力学研究、中药多组份药物代谢动力学研究、生物技术药物药代动力学研究等关键性问题建立了一整套符合国际规范的先进药物代谢动力学体内外研究技术平台。完成与正在进行的一类新药研究近90项，其他新药40项，该平台的研究工作涵盖了全国80%以上的生物技术药和60%以上的中药、化学药临床前代谢研究。为做好平台的规范化管理，制定了标准操作规程（SOP）309项。对具有创新性强，有实际应用价值的专有技术实施标准和专利保护，申请专利7项。在开展研究工作的同时注重人才培养，培养研究生35名，发表论著109篇，其中SCI收录33篇，在国际药代动力学界已形成一定的影响力，平台建设水平已接近或达到国际先进水平，在某些研究项目上具备与国际接轨和承担国外新药药物代谢动力学研究项目的能力，为国内新药临床前药代动力学研究奠定了坚实的条件基础。项目承担单位的整体研究水平，已具备了承担国家各类新药临床前药物代谢动力学的研究能力；已超过了国家临床前药代动力学研究指南的技术要求。课题组的研究工作获得省部级科技进步一等奖3项。 2．生物技术药物关键技术平台： （1）针对我国重组药物规模化生产和质量控制的薄弱环节，共设立了“动物细胞表达生物技术药物产品规模化培养技术和产业化平台研究”、“生物技术药物规模化制备平台技术”和“生物技术产品的质量标准和检测技术平台研究”共3个生物医药平台技术课题。目前已经初步建立了我国具有一定示范作用的重组药物动物细胞大规模高效培养技术、生物技术药物规模化制备、生物药物质量标准和检测等技术平台，实现了动物细胞培养规模从小到大的阶段性转变，实现了技术水平从起步→跟踪→发展的跨跃，加速了我国生物制药领域关键“瓶颈”技术的突破，为我国重组蛋白、抗体、疫苗的产业化提供了关键性技术支撑，同时为我国医药产业应对入世后的战略性调整提供科技支撑和保障。 （2）动物细胞表达产品的大规模高效培养技术平台。进行了工程细胞改造优化、无血清培养基筛选研制、6种大规模培养工艺的开发(中试规模达75L,生产规模达500L)、两类目标产品的大规模纯化(目标产量0.5-1.0 g/L，接近国际先进水平)、生物反应器在线检测与自动化控制等5方面的工作，将我国动物细胞培养规模由几十升提高到500升，实现了阶段性跨越。该课题取得了多项专利（授权4项，申请14项）和工艺（8项）。进行了12个目标产品的过程优化和放大，其中以平台技术为支撑的碘[131I]美妥昔单抗注射液和一类溶栓新药“重组人尿激酶原（CHO细胞表达）”已完成和即将完成临床研究；研制了具有自主知识产权的适用于5类细胞的10种无血清培养基。成功地研制开发了用于动物细胞大规模连续灌注培养过程的活细胞分离和截留系统——重力沉降细胞截留系统，并已获得发明专利授权。 （3）生物技术药物规模化制备平台技术。创新性地建立了热渗透休克技术、渗透发酵集成化技术、基于组学方法的代谢工程研究技术、基于蛋白折叠机理的包涵体复性技术、基于组合化学和分子识别的仿生亲和层析技术等，并研究了可溶性发酵技术等，其中部分关键技术达到国际先进水平。应用热稳定性目标蛋白建立的热渗透休克技术分别用于人甲状旁腺激素（hPTH）、B淋巴细胞刺激因子（BLyS）；基于大肠杆菌细胞外膜为脂溶性结构原理建立渗透发酵集成化技术成功使胞内蛋白分泌于培养基中；应用基于组学方法的代谢工程研究技术筛选出新型乙酸缺陷大肠杆菌并应用于表达重组蛋白；采用新型底物流加控制策略实现细胞高密度及高表达；应用基于蛋白折叠机理的包涵体复性技术使包涵体在生产规模下折叠效率优于目前国际报导的蛋白质折叠效率；基于组合化学和分子识别的仿生亲和层析技术获得多个药用蛋白质及多肽的专一性亲和层析配基，并设计合成了12种配体分子，应用技术指标优于国际同类产品。该平台技术较好地发挥了应用示范作用，应用平台技术，重组人血管内皮抑制素（rh-endostatin）、瑞替普酶等6个重组新药已经进入不同阶段的临床试验，hPTH、重组胸腺肽a1（Ta1）等10多种新药完成了中试。建成了年产2千克蛋白质药物生产平台及工艺研究系统，建设年产量6-8千克瑞替普酶和15-20千克重组人尿激酶原（大肠杆菌表达）的生产基地。人血白蛋白2吨罐规模发酵表达水平8-10g/L，居国内领先水平，与国际水平相当。 （4）生物技术产品的质量标准和检测技术平台。完成了包括“人用重组DNA制品质量控制技术指导原则”等7项相关技术指导原则的制定工作，并由国家食品药品监督管理局正式公布实施。在新型生物技术产品的质量标准的制订、相关检测技术的开展、与新技术新产品相关质控标准以及检测技术平台的建设、国家标准品和参考品的完善等方面按计划进度完成了研究任务，完成国家一、二类新生物技术药物质量标准制定及相关检测35项。在很大程度上提高了我国生物技术产品质控检测技术水平，促进了我国生物技术质控标准与国际接轨，为我国生物技术的产业化发展起到了较好的推动作用。 3．中药标准平台 （1）中药重金属、农药残留检测技术平台。重金属、农药及黄曲霉毒素残留是近年来国外对中药毒性争议的焦点问题，中药中对有害残留物的控制在我国目前还基本是空白，建立科学的、国际认可的中药中有害残留物检测规范，制订合理的残留限度，提供中药中有害残留物的科学数据，是提高中药质量，重树中药良好国际形象，发展中医药事业的关键步骤之一。该平台课题由中国药品生物制品检定所汇同其他八家科研院所、高校共同承担。检测指标包括重金属及有害元素11个，黄曲霉毒素4个，有机氯、有机磷、菊酯、氨基甲酸酯等类农药50余个，涵盖了我国已禁用及允许使用的大部分高毒农药。检测方法选择最先进的原子吸收、电感藕荷等离子体质谱、原子荧光、毛细管气相、气质联用等，达到国际先进水平。 （2）中药注射液指纹图谱研究及其技术平台。针对中药生产质量控制的难题，开展了中药注射液指纹图谱关键技术的研究。目前，基本完成了74种中药注射剂的指纹图谱及质量标准研究，提出了每个中药注射剂具体品种的标准指纹图谱并进行了质量标准提高研究，最后提出国家标准建议稿。目前该课题进展良好，预计2005年内能够完成平台建设的全部工作。 （三）专项对社会经济的重大影响 1.为疾病的有效防治提供了新的治疗技术和产品 新的中药制剂、重组蛋白药物、基因治疗、组织工程等新产品、新技术的上市，使得许多原来的疑难病症有了治疗的新希望。2004年初，我国批准自主开发的重组人P53腺病毒注射液上市，成为世界上第一个上市的基因治疗药物（目前美国进展最快的基因治疗类药物尚处在III期临床试验阶段），为肿瘤患者战胜病魔提供了新的有效手段。 2.推动了我国医药产业实现由仿制为主向创新为主的战略性转移 创新是产业持续发展的动力之源。我国医药产业的弱点之一就是原始创新不足，主要表现在自主专利缺少。专项的实施目标之一便是鼓励研究单位和企业在产品和技术研发中进行自主创新，实施“专利战略”，将专利的申请作为课题考核指标之一。通过专项三年的实施，专项课题目前申请国际专利114项并获授权35项，申请国内专利529项并获授权175项，为我国医药产业走自主创新的道路跨出了扎实的第一步。 3.显著提升了我国创新药物自主研发的能力 本专项建立并不断加强和完善了适应国际生物医药高科技发展趋势、与国际新药研发规范接轨、具有新的机制与内在活力的我国创新药物研究与开发体系，提高了我国创新药物研究的整体水平和综合实力。临床前筛选、药效、药代、毒理及临床试验等新药开发各环节的平台技术的建立，为我国医药产业的持续高速增长提供了丰富的创新药物品种和创新药物剂型。显著提高了我国医药产业的国际竞争能力，降低用药成本，保障人民身体健康，提高生活质量，产生巨大的社会效益。 4.初步创造了较好的经济效益，形成了较好的经济前景 以基因治疗药物为例，专家预计，基因治疗药物未来4年内的市场可达到近100亿美元。我国研制的重组人P53腺病毒注射液自投放市场以来，产品供不应求，初步显示出基因治疗药物广阔的发展前景。还有，在艾滋病治疗药物方面，目前在国内的艾滋病治疗上应用的主要就是西药的鸡尾酒疗法，应该说绝大多数的市场是被西药所占领。我国政府每年投入巨资为无钱购药的贫困艾滋病患者提供免费药物，以抑制艾滋病的流行。2003年，共有全国9个省的6000名艾滋病感染者接受了免费药物。随着抗艾滋病中药唐草片等安全性好、毒副作用小，价格便宜的新药的成功开发，可望为国家节约大量药费开支。 5.培养了一批高素质的新药研发人才 本专项实施后，建立起了一支稳定的、从事新药研究开发到产业化各个环节学科配套、专业齐全、力量雄厚的科研和管理人才队伍，造就了具有国际前沿水平的创新药物研究开发中青年学科带头人和具有科技先导意识的企业家群体。为我国医药产业的腾飞储备了高质量的研究与开发人才。据统计，专项课题参加人员5771人，高级职称人员2469人，中级职称人员1660人，初级职称人员805人；共培养博士研究生265人，培养硕士研究生427人；同时发表论文1573篇，其中被国际SCI刊物收录的达172篇，国内SCI刊物收录的70篇，还发表专著34部。专项还专门设立的博士基金课题43项，支持课题覆盖了全国40个省、自治区和直辖市，专门进行新药科技人才培养。 -------------------------------------------------------------------------------- |
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