[交流] Nature Communications｜Celcomen：空间因果解耦如何预测组织扰动

▍导读 2026年03月18日，wellcome sanger 研究所与剑桥大学 sarah teichmann 团队在 nature communications 发表 celcomen，将可识别的因果结构学习框架引入生成式图神经网络，把空间转录组中的基因调控拆分为细胞内与细胞间两部分。研究通过模拟数据、人类胎儿脾脏、人类胶质母细胞瘤以及人类肺癌相关小鼠模型的空间扰动数据，验证模型的解耦能力、因果结构可识别性与空间反事实预测能力，为组织级扰动建模提供了可解释且具有数学保证的工具。 ▍研究背景 单细胞分辨率空间转录组技术使细胞转录组与空间位置可以同时测得。一个细胞的表达谱既编码其内在属性，也编码外在的组织微环境，因此需要能把细胞内与细胞间基因调控拆开的计算方法。 既有工作多依赖蛋白质相互作用或基因调控网络等先验知识来区分内外来源，容易漏掉未被报道的关键互作对象；后续深度学习模型虽能同时建模两类特征，却因黑箱性质缺少可解释性，也缺少数学保证。 更关键的是，许多现有模型缺少可识别性保证，因此往往难以支持因果推断，也难以开展对理解组织行为至关重要的计算机扰动实验。 ▍研究方法 研究以可识别的因果结构框架构建生成式图神经网络，并跨模拟、离体人类组织与体内动物模型逐级验证： 模型结构：celcomen 由推断模块 cce 与生成模块 sce 组成，前者从空间数据中识别细胞内与细胞间基因互作，后者据此生成扰动后的空间反事实样本，整体由熵泛函推导得到，只余少量超参数。 验证路径：先在自洽性模拟中检验推断与生成的可逆性，再用人类胎儿脾脏与人脑胶质母细胞瘤 xenium 数据检验解耦与干扰素敲除建模。 体内验证：使用已发表的小鼠肺癌 perturb-map 空间 crispr 数据，将模型对 tgfbr2 与 jak2 敲除的预测与实验观测的转录组变化做相关分析。 ▍核心发现 1、在自洽性模拟中验证因果结构的可识别性 研究以随机生成的基因—基因互作矩阵为真值，用生成模块据此造出空间转录组数据，再让推断模块从数据反推互作强度。 模型从模拟数据推断出的互作与真值高度吻合，表明其在编码互作、生成数据、再反推互作之间往返时信息损失很小。 在人类胎儿脾脏样本上，两个不共享训练样本的模型给出高度正相关的互作矩阵，且识别出 ifngr1/2、jak1/2、stat1、mx1 之间的强互作，与经典干扰素信号通路一致（原文补充图 1）。 《celcomen 在模拟中复现其可识别性保证》 · 原文 figure 1 · megas et al., 2026, nature communications · 模型示意图与箱线图 a、b 展示 cce 从空间数据解耦细胞内/细胞间互作，以及 sce 根据互作矩阵进行扰动或生成；c 比较原始输入、cce/sce 输出与真值的相关性。浅粉色结果整体优于随机输入，支持模型的自洽性与可识别性。 2、在人类胶质母细胞瘤中解耦胞内与胞间调控并复现干扰素敲除 在人类胶质母细胞瘤单细胞分辨率空间数据上，模型把涉及分泌蛋白的互作归为细胞间、仅涉及胞质信号蛋白的互作归为细胞内，且这一判断并非由先验知识提供。 研究以 ifitm3 高表达与低表达细胞之间的差异上调基因构建干扰素特征，并在一个随机选择的 ifitm3 阳性细胞中计算机敲除 ifitm3，观察到该细胞的干扰素相关基因特征明显降低。 其近邻细胞的干扰素信号同步下降，与干扰素信号在组织中逐细胞传播的已知生物学一致；通路富集也显示被扰动细胞及近邻的干扰素响应程序显著下调。（图 2） 《celcomen 在人类胶质母细胞瘤中复现干扰素敲除生物学并解耦胞内与胞间基因互作》 · 原文 figure 2 · megas et al., 2026, nature communications · 空间图、轨迹图与通路富集图 a 为胶质母细胞瘤数据与计算机干扰素敲除流程；b 标出被扰动细胞及一级、二级近邻；c 验证分泌、膜与胞质基因的互作归类；d、e 展示干扰素信号沿空间近邻传播的下降及通路富集结果。 3、空间反事实预测在小鼠肺癌体内数据中得到验证 研究使用人类肺癌相关小鼠模型的 perturb-map 空间数据，先剔除实验扰动簇附近的位点以降低信息泄漏风险，再从未指定单一基因敲除的 kp 病灶中学习肺癌相关的基因互作。 模型在计算机中敲除 tgfbr2 并预测每个位点的全转录组，其预测的差异基因排序与实验观测的 tgfbr2 敲除差异显著正相关。 以 jak2 敲除重复该验证也得到显著正相关，随机置换实验进一步说明这些相关不太可能由偶然产生。（图 3） 《celcomen 的反事实预测在体内肺癌模型中得到验证》 · 原文 figure 3 · megas et al., 2026, nature communications · 空间图、箱线图与相关性散点图 a、b 展示肺癌病灶与反事实敲除流程；c、e 比较模型预测与实验观测的 tgfbr2、jak2 敲除基因排序；d、f 汇总各病灶的相关系数与显著性，观测结果明显优于随机打乱。 4、识别健康与疾病脑组织之间的差异调控程序 研究为健康供者脑组织与胶质母细胞瘤患者的空间数据分别训练模型，提取各自的细胞内与细胞间互作矩阵并做差异比较。 差异程序显示炎症升高，可能对应机体对肿瘤的免疫反应；同时也提示细胞清除功能被不当下调，或与神经元功能受损及肿瘤发生相关。 两者共享的程序富集神经系统与突触相关过程，说明核心神经元功能被模型保留，差异与共享可同时被分离出来。 5、把扰动建模推进到可预测空间反事实的虚拟组织 既有空间转录组计算方法多停留在表型刻画，celcomen 则直接对组织状态做扰动建模，可回答某基因被敲除后组织基因表达会如何改变。 由于生成过程建立在训练中识别出的因果模型之上，模型同时获得可解释性与稳健性，可把基因效应拆为细胞内与细胞间两部分。 作者认为这类能力有助于理解疾病导致组织功能失效的机制，并为治疗如何产生临床获益提供可检验的假设。 ▍核心结论速览 - celcomen 用可识别因果框架把空间基因调控拆为胞内与胞间。 - 模拟中推断出的基因互作与真值高度一致，验证自洽与可识别。 - 在人类胶质母细胞瘤中复现干扰素敲除并向近邻传播的现象。 - 小鼠肺癌体内数据验证 tgfbr2、jak2 敲除的空间反事实预测。 - 可分离健康与疾病脑组织之间的共享与差异调控程序。 ▍研究意义 科学价值：把数学可识别性引入空间转录组的因果解耦，使细胞内与细胞间调控可被分别估计与解释，并通过模拟与真实数据双重验证，为组织级扰动建模提供了有约束的框架。 潜在应用价值：可在计算机中模拟基因或治疗扰动后的组织反应，为疾病机制研究和治疗作用机制提出可检验的假设；这些预测仍需通过后续扰动实验验证。 ▍局限与下一步方向 作者指出：仅凭观测数据，在不增加额外假设的情况下，无法恢复超出马尔可夫等价类的完整有向无环图；celcomen 当前学习的是该因果图的无向形式，并只能从碰撞结构获得部分方向性线索。未来若能用带扰动的空间转录组数据进行监督训练，模型能力有望提升。模型要把细胞内与细胞间调控分开，需要单细胞分辨率数据；用于 visium 等多细胞分辨率数据时，解耦对象将变为位点内与位点间调控。 ▍faq q：celcomen 与既往空间转录组方法有何不同？ 既往方法多做表型刻画或依赖先验互作网络，celcomen 以可识别的因果模型为基础，直接对组织做扰动建模，并能给出空间反事实预测。 q：什么是空间反事实预测？ 指在模型中改变某个细胞的基因（如敲除），再预测整个空间切片上基因表达会变成什么样，相当于获得实验上难以获取的样本。 q：为什么强调可识别性？ 可识别性意味着拟合数据的模型与参数组合唯一，模型因此具备稳健性、可泛化性与自洽性，也是开展因果推断的前提。 q：该模型在什么数据上验证过？ 包括自洽性模拟、人类胎儿脾脏、人类胶质母细胞瘤 xenium 数据，以及小鼠肺癌 perturb-map 空间 crispr 数据，覆盖离体人类组织与体内动物模型。 q：使用该模型有什么前提？ 要解耦细胞内与细胞间调控，需要单细胞分辨率的空间数据；若用于多细胞分辨率的位点数据，模型解耦的含义将变为位点内与位点间调控。 ▍君录视角 · 虚拟细胞 解决的问题：空间转录组里一个细胞的表达同时夹杂自身属性与微环境信号，既往方法要么依赖先验互作网络而漏掉未报道的互作，要么因黑箱性质缺少可解释性与数学保证，更难以做因果推断与计算机扰动。celcomen 用可识别的因果结构约束生成式图神经网络，把基因调控拆成细胞内与细胞间两部分，并据此生成扰动后的空间反事实样本。 集成判断：这是一套带数学约束的组织级扰动建模框架，定位在从表型刻画迈向可预测反事实，适合与单细胞分辨率的空间数据配套使用。集成时需要关注三点：一是输入分辨率决定解耦的物理含义，多细胞位点数据下它解耦的将是位点内与位点间而非细胞内外；二是模型当前只能恢复到马尔可夫等价类的无向图，方向性信息有限；三是需要配套的互作矩阵解读流程与扰动验证设计，才能把预测转化为可检验的生物学假设。 ▍原文信息 megas s, chen dg, polanski k, et al. celcomen: spatial causal disentanglement for single-cell and tissue perturbation modeling. nature communications. 2026;17(1):4126. published 2026-03-18. doi:10.1038/s41467-026-69856-5 ▍关于我们 君录生物· 以数据驱动创新药早期开发 做靶点发现与药物管线早期资产 生信分析平台intellicytopilot 单细胞数据库hecellastra

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