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chance℃

新虫 (初入文坛)

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[交流] 加州大学宋吉奎教授团队WGBS多组学揭示DNMT1 CXXC结构域保护CpG岛低甲基化的双重机制

大家好，这里是专注表观组学十余年，领跑多组学科研服务的易基因。

DNA甲基转移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）是维持基因组DNA甲基化稳态的关键酶。先前研究揭示了DNMT1的甲基化活性主要发生在H3K9me3富集的转座元件等异染色质区域，而在CpG岛（CpG islands，CGIs）等低甲基化环境中受到抑制，但DNMT1如何“感知”低甲基化核小体环境以限制CGI甲基化，这种“环境选择性”的分子机制长期不明。

近日，加州大学河滨分校宋吉奎教授与杜克大学王刚教授团队合作，在《Nature Communications》期刊发表题为“The DNMT1 CXXC domain senses CpG islands for DNA methylation inhibition”的科研论文。研究通过冷冻电镜（cryo-EM）结构解析、体外生化实验、以及CUT&Tag、WGBS、LC-MS/MS、RNA-seq等多组学整合分析，揭示了DNMT1的CXXC结构域通过识别未修饰CpG位点，将DNMT1固定在自抑制构象，抑制TRD靶识别结构域、无法接近DNA底物，从而保护CGI避免异常高甲基化的分子机制。破坏CXXC-CpG互作会导致DNMT1在CGI区过度活跃，引发发育关键基因Atf4、Gata6、Neurog1、Csf2ra异常高甲基化、H3K27me3标志减少，并导致胚胎干细胞分化严重缺陷。

标题：The DNMT1 CXXC domain senses CpG islands for DNA methylation inhibition（DNMT1 CXXC结构域感知CpG岛以抑制DNA甲基化）
发表时间：2026-09-18
发表期刊：Nature Communications
影响因子：IF18.1/Q1
技术平台：CUT&Tag、WGBS、LC-MS/MS、RNA-seq等
作者单位：加州大学河滨分校、美国杜克大学
DOI:10.1038/s41467-026-77872-8

本研究首先分析了DNMT1与含未修饰CpG位点的核小体（umNCP）复合体的冷冻电镜结构，发现DNMT1的CXXC结构域与核小体核心区或连接体中的未修饰CpG位点互作，增强DNMT1与核小体结合、促进其在CpG岛富集。同时，CXXC结构域会阻止DNMT1的靶标识别结构域接近潜在的DNA底物，形成自抑制构象。破坏CXXC-CpG互作会导致DNMT1在未修饰CpG核小体上过度活跃，并减少对邻近半甲基化CpG的维持性甲基化。
全基因组重亚硫酸盐测序（WGBS）分析显示，尽管整体基因组甲基化增加幅度不大，但CXXC-CpG互作缺失型DNMT1突变（MutKQ）会特异性导致CpG岛甲基化显著增加，从而导致转录程序和干细胞分化严重缺陷。本研究确定了CXXC结构域在保护CpG岛低甲基化中的作用，确立其“感知低甲基化环境、保护CpG岛低甲基化”功能，是发育过程中DNA甲基化稳态的重要保障。

结论和启示
本研究通过结构生物学和表观基因组学WGBS、CUT&Tag等实验揭示了DNMT1 CXXC结构域感知CpG岛的分子机制。CXXC识别未修饰CpG使DNMT1富集于CGI环境感知和靶向，同时将TRD阻挡于底物之外，表现为自抑制构象，从而双重保护CGI低甲基化。即使H3Ub2解除RFTS介导的自抑制后，CXXC-CpG仍然自抑制，构成UHRF1-H3Ub2轴多层调控。

参考文献：
Fang J, Pan B, Ren W, Lu J, Zhao T, Guo Y, Cai L, Wang Y, Wang GG, Song J. The DNMT1 CXXC domain senses CpG islands for DNA methylation inhibition. Nat Commun. 2026 Sep 18;17(1) doi: 10.1038/s41467-026-77872-8.

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1楼 2026-11-11 14:26:27

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