| 查看: 70 | 回复: 0 | |||
[交流]
2.5分钟干完4小时的活：默沙东公开口服降脂新药核心工艺，钯催化剂直省24%
|
|
高胆固醇血症影响着全球数亿人。近年来最受关注的降脂明星，是效果远超他汀的PCSK9抑制剂——但依洛尤单抗、阿利西尤单抗都是注射剂。默沙东的enlicitide decanoate（MK-0616）是全球首个进入III期临床的口服PCSK9抑制剂，有望把"降脂针"变成"降脂片"。 但要把这个大环多肽分子做成药，绕不开一道危险又昂贵的工序：Cbz脱保护。这个脯氨酸-苏氨酸二肽中间体需要催化加氢——氢气加钯碳，批式高压釜一开，釜顶气相空间里全是氢气，再加上钯碳催化剂自燃的风险，放大到生产规模让工程师们又爱又怕。最近，默沙东工艺团队在《Organic Process Research & Development》上发表了完整的解决方案：一套连续滴流床加氢工艺。 一、把炼油厂的"滴流床"搬进药厂 滴流床反应器（TBR）不是新玩意——它是炼油厂加氢裂化的主力装备：液体和氢气从上往下，流经一颗颗催化剂堆成的"固定床"，三相并存、连续反应。默沙东把它搬进了药厂：底物溶液和氢气并流向下，穿过颗粒状钯碳催化剂床，Cbz保护基在几步之内被氢解掉。 ▲ 图1：实验室滴流床加氢装置全流程 图中这套装置里，物料由注射泵精准送入，与氢气混合后流经加热套里的催化剂床，再经背压阀、气液分离器，最后自动分杯收集。团队还做了大量"硬件定制"：换掉原装泵和背压阀、重新设计加热板消除"冷点"——每一步都在为放大铺路。 选催化剂也有讲究：细粉催化剂转化率虽高，但堆在床里压降太大，会让反应"憋住"；团队最终选定颗粒状5%钯碳（Evonik P1241g），并系统测出它的粒径分布、机械强度（350 psi才开始破碎）和床层压降——用埃尔根方程拟合出的数据，为放大设计提供了可靠依据。 二、给催化剂"量体温" 加氢放热，温度失控轻则产生杂质、重则飞温。默沙东用了一根光纤温度探头，以每1.3毫米一个测点、每秒两次的频率，给整根反应柱做"全身CT"。结果令人吃惊：如果不预热进料，反应器实际温度会飙到78~92°C，远超65°C的设定值；加装进料预热块后，全柱温度稳定在67°C左右，曲线服服帖帖。这项"体温监测"直接解释了杂质从哪来、催化剂能活多久。 ▲ 图2：光纤探头绘出的反应器"体温单" 三、24%的省法：让钯"多干一会儿" 钯是比黄金还贵的贵金属，催化剂用量直接决定成本。经过条件优化，最终工艺锁定为：0.19 M底物异丙醇溶液、65°C、100 psi氢压、2.5分钟停留时间、10当量氢气——转化率100%。也就是说，批式工艺要跑4小时的反应，在这里2.5分钟就能完成。 寿命实验中，催化剂连续工作3.5小时以上仍保持≥97%的转化率，几乎无失活。算下来，每克原料仅需3.8%的催化剂载量，比批式工艺的5%直降24%——省下的可全是真金白银的钯。 ▲ 图3：催化剂寿命测试——3.5小时连续运行仍守住97%转化线 最后：安全、省钯、好放大 和批式高压釜相比，滴流床里存的氢气只有反应管内那么一点点，安全性大幅提升；产物不用再过滤催化剂，操作少一步、排放少一截。放大思路也很清晰：保持停留时间、装填高度和流型不变，只把管径加粗，反应性能就能平移到更大规模。 对整个多肽药物行业来说，这篇论文提供的不只是一个中间体的工艺，而是一套"催化加氢连续化"的完整方法论——从催化剂筛选、硬件定制，到温度成像、压降建模、寿命验证。或许要不了多久，更多"针剂变药片"的故事，都会从这样的不锈钢管里流出来。    |
回复此楼» 猜你喜欢
南京大学化学学院朱进教授课题组2027年博士生招生
已经有3人回复
-
南京大学化学学院朱进教授课题组2027年酶催化博士生招生
已经有2人回复
-
高分子科学论文润色/翻译怎么收费?
已经有66人回复
-
pH 对石墨催化极板反应选择性的影响：从自由基生成到副反应转向
已经有0人回复
-
D-S 充氢实验交流
已经有2人回复
-
申请27博士
已经有1人回复
-
压裂返排液现场水质快速检测：不用送检也能判断水质走向
已经有0人回复
-
请问手中有可以提取3微米，6微米的球形颗粒，提取设备，这个技术有市场吗？
已经有5人回复
-
硅碳负极交流学习
已经有0人回复
-
压裂返排液回用配液：不是处理达标再回用，是按配液要求控制指标
已经有0人回复
» 本主题相关商家推荐: (我也要在这里推广)
