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ICML 2025｜SToFM：融合三尺度信息的空间转录组基础模型
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▍导读 2025年7月，清华大学智能产业研究院（AIR）等团队在 ICML 2025 提出多尺度空间转录组基础模型 SToFM。模型把组织形态（宏观）、细胞邻里互作（微观）与基因表达（基因）三尺度信息聚合到子切片，并用 SE(2) Transformer 学习细胞表征；同时构建论文发表时规模最大的高分辨率空间转录组语料 SToCorpus-88M（约 2000 张切片、8800 万细胞）。在跨切片组织区域分割任务与细胞类型注释任务上，F1 分别较最优基线高 11.6% 与 14.34%。 ▍研究背景 单细胞 RNA 测序能解析细胞表达，却把细胞从其组织环境中解离出来，丢失了组织形态与细胞间位置关系。空间转录组可在保留组织空间排布的同时测量基因表达，每张切片可表示为含上万个点的二维点云。 早期空间转录组分析方法多针对去卷积、插补、聚类等单一任务；近年出现 Nicheformer、CellPLM 等基础模型，但前者只利用表达而忽略坐标，后者对空间信息的整合方式仍较初步。 空间转录组数据天然包含宏观（组织形态与解剖分层）、微观（细胞邻里互作）与基因（表达谱）多尺度信息，如何用合适的架构与自监督目标把这些尺度整合进统一表征，是构建基础模型的关键挑战。 ▍研究方法 研究以多尺度信息提取 + SE(2) Transformer + 大规模语料预训练构建 SToFM，并在多类空间任务上评测： - 多尺度信息提取：按空间坐标把切片切成含约 1000 个细胞的子切片；对基因表达用域自适应后的细胞编码器得到嵌入，对宏观结构用 Leiden 聚类生成虚拟细胞并注入子切片。 - SE(2) Transformer：以细胞间距离矩阵作为空间输入，把成对表征作为注意力偏置，联合建模细胞嵌入与空间坐标，得到对平移旋转不变的表征。 - 自监督目标：设计掩码细胞建模（MCM）与成对距离恢复（PDR）两个任务，分别从基因表达与空间坐标获取监督信号。 - 语料与评测：构建 SToCorpus-88M（约 2000 张切片、8800 万细胞、6 种测序技术），在组织区域语义分割、细胞类型注释、零样本聚类、空间反卷积与插补等任务上与 Geneformer、scGPT、Nicheformer、CellPLM 对比。 ▍核心发现 1、刻画空间转录组的宏观—微观—基因三尺度信息 研究指出，空间转录组数据在保留组织空间排布的同时测量基因表达，包含来自多个尺度的生物学信息。 从宏观尺度可提取组织形态与解剖分层，从微观尺度可捕捉细胞邻里关系与互作，从基因尺度可分析单细胞的表达谱。 要理解组织功能，三个尺度的信息缺一不可，这也构成构建空间转录组基础模型的独特挑战。（图 1） 图 1 ·《空间转录组数据包含多尺度生物学信息》 · 来源：Zhao et al., 2025, ICML · 示意图 数据模式：图分 (a)(b)(c) 三层，从整张脑切片的组织形态，到微观子切片中的细胞邻接，再到单细胞的基因表达谱，层层放大。怎么读：先看 (a) 宏观的组织分区，(b) 关注相邻细胞的信息流方向，(c) 对照单细胞表达水平，理解三尺度如何对应同一组织。 2、以 SE(2) Transformer 融合空间与转录组信息 SToFM 先把每张空间切片按空间坐标切成含约 1000 个细胞的子切片，兼顾计算效率与局部互作的保留。 对基因尺度用域自适应后的细胞编码器得到嵌入，对宏观结构用聚类生成虚拟细胞；再用 SE(2) Transformer 以距离矩阵为空间输入、成对表征为注意力偏置，联合建模两者。 训练以掩码细胞建模与成对距离恢复为自监督目标，使表征同时吸收基因表达与空间特征。（图 2） 图 2 · 《SToFM 架构总览》 · 来源：Zhao et al., 2025, ICML · 框架流程图 数据模式：图分 (a) 多尺度信息提取与 (b) 表征学习两部分，(a) 把宏观、微观、基因尺度聚合进子切片，(b) 用 SE(2) Transformer 输出细胞与成对表征并计算损失。怎么读：先看 (a) 中虚拟细胞如何并入子切片，再看 (b) 中掩码细胞建模与成对距离恢复两条预训练路径。 3、零样本聚类与可视化优于对比方法 研究在小鼠脑切片的 MERFISH 数据上，用各模型的细胞表征做聚类，并与真实细胞类型标签比较。 基于 SToFM 嵌入的聚类在 NMI 与 ARI 上表现最佳（ARI 0.953、NMI 0.921），UMAP 中每种细胞类型形成紧致且分离的簇。 嵌入还部分反映了细胞谱系关系，例如少突胶质祖细胞与神经元共享祖细胞、并可进一步分化为少突胶质细胞。（图 3） 图 3 ·《小鼠脑切片细胞表征的 UMAP 可视化》 · 来源：Zhao et al., 2025, ICML · UMAP 降维聚类图 数据模式：SToFM 的 ARI 0.953、NMI 0.921，高于 CellPLM（0.902/0.891）与 Nicheformer、Geneformer；UMAP 中各细胞类型成独立簇。怎么读：看四个子图中颜色簇的分离与紧致程度，并对照标题标注的 ARI、NMI 数值大小。 4、在组织区域分割与细胞类型注释上领先 研究在人类胚胎与 DLPFC 切片上评测组织区域语义分割，并设置更难的跨切片设定：三个切片训练、一个切片测试。 SToFM 在跨切片组织区域分割任务上的 F1 较最优基线高 11.6%，在细胞类型注释任务上高 14.34%。其中，组织区域分割在跨切片设定下显示出更明显的优势。 作者将跨切片分割优势归因于宏观与微观尺度信息的整合——组织形态与细胞互作模式更容易跨切片迁移。 5、在空间反卷积与插补上具备可迁移性 空间反卷积要预测每个点中不同细胞类型的比例，研究在小鼠肝脏 Stereo-seq 数据上测试切片内与跨切片迁移能力。 SToFM 在两种设定下均取得最优表现，且在跨切片设定下提升更明显，说明其表征可把已标注切片的反卷积结果迁移到未标注切片。 在人类皮肤 10x Xenium 插补任务上，SToFM 同样取得最高的皮尔逊相关与更低的 RMSE、MAE。 ▍核心结论速览 - 提出多尺度空间转录组基础模型 SToFM。 - 构建 8800 万细胞、约 2000 张切片的 SToCorpus-88M。 - 以 SE(2) Transformer 联合建模表达与空间坐标。 - 跨切片组织区域分割与细胞类型注释的 F1 分别高 11.6% 与 14.34%。 - 零样本聚类 ARI 0.953、NMI 0.921 居首。 ▍研究意义 科学价值：把宏观组织形态、微观细胞互作与基因表达三尺度信息统一进基础模型，验证了多尺度整合对空间转录组表征的有效性。 潜在应用价值：组织区域分割、细胞类型注释与空间反卷积有望为肿瘤微环境和器官病变的空间解析提供分析工具，但其实际应用价值仍需更多数据与独立验证。 ▍局限与下一步方向 作者指出：SToFM 目前只考虑宏观、微观与基因三个尺度，未来可借助图像金字塔等方法建模并整合更多尺度，或引入因果机器学习刻画基因调控关系；此外，引入已知配体—受体对等生物学先验或病理图像等其他模态，也可能进一步增强模型，相关探索留待后续工作。 ▍FAQ Q：什么是空间转录组？ 它是在保留组织空间排布的同时测量基因表达的技术，数据以切片形式获得，可表示为含上万个点的二维点云，每个点代表一个细胞或测序点。 Q：SToFM 的多尺度指哪几层？ 宏观尺度是组织形态与解剖分层，微观尺度是细胞邻里关系与互作，基因尺度是单细胞的表达谱；三者分别经虚拟细胞、子切片与细胞编码器整合。 Q：SE(2) Transformer 起什么作用？ 它以细胞间距离矩阵作为空间输入，把成对表征当作注意力偏置，从而在联合建模表达与坐标时对二维平移与旋转保持不变，使表征更稳定。 Q：SToCorpus-88M 有何特点？ 它汇集约 2000 张高分辨率切片、8800 万细胞和 6 种测序技术；截至论文发表时，作者将其称为规模最大的高分辨率空间转录组预训练语料。 Q：这项工作有哪些局限？ 目前仅覆盖三个尺度，尚未纳入更多尺度；也未使用生物学先验或其他模态，如配体—受体对与病理图像，这些均留待后续探索。 ▍君录视角 · 虚拟细胞 解决的问题：空间转录组数据同时携带组织形态、细胞邻里互作与基因表达等多尺度信息，而现有基础模型大多只利用表达、忽略空间坐标，或对空间信息的整合较为初步，难以在跨切片场景下稳定迁移。SToFM 把三个尺度的信息聚合进子切片，用 SE(2) Transformer 联合建模表达与坐标，并配套构建大规模预训练语料。 集成判断：该模型属把空间坐标作为一等输入的表示学习框架，其切片切分、虚拟细胞构造与两个自监督目标都较为轻量，适合作为上游表征层接入组织区域分割、细胞类型注释与反卷积等分析模块；接入成本主要取决于切片切分尺度与聚类分辨率等超参的调优，以及待分析数据是否接近单细胞分辨率。切片较粗或基因覆盖偏低时，宜先验证嵌入质量再决定使用。 ▍原文信息 Zhao S, Luo Y, Yang G, Zhong Y, Zhou H, Nie Z. SToFM: a multi-scale foundation model for spatial transcriptomics. In: Proceedings of the 42nd International Conference on Machine Learning. PMLR 267:77589–77607; 2025. arXiv:2507.11588. arXiv DOI: 10.48550/arXiv.2507.11588 ▍关于我们 君录生物· 以数据驱动创新药早期开发 自建心血管专病数据基座HeCellAstra＋对话式生信分析平台 IntelliCytoPilot 做靶点发现与药物管线早期资产    |
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