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Cell｜RegVelo：从基因调控网络预测细胞命运及扰动后果
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▍导读 2026年5月，Helmholtz Munich、慕尼黑工业大学与牛津大学等团队在 Cell 正式发表 RegVelo：一个把 RNA 速率（剪接动力学）与基因调控网络联合建模的端到端深度生成模型。它不再假设转录率恒定，而由上游调控因子的表达经神经网络预测每个基因的转录率，把全基因组基因动力学写成一个高维耦合的常微分方程系统一次性求解。在 1146 个 U2OS-FUCCI 细胞周期细胞上，其跨边界正确率 CBC 达 0.864、速率一致性 0.873、潜在时间与 FUCCI 真值的 Spearman 相关为 0.683；在人造血数据上以 TSI=0.95 恢复全部五个终态；在斑马鱼神经嵴数据上预测 tfec 为色素谱系早期驱动因子，并发现此前未知的 elf1，经 CRISPR/Cas9 敲除与单细胞 Perturb-seq 验证。 ▍研究背景 单细胞测序为细胞分化过程提供了高分辨率观测。Waddington 表观景观把分化描绘为山谷与分支，而从测量数据重建这一过程，伪时间与 RNA 速率是两类主流思路：前者把细胞沿分化路径排序，却需指定根状态、通常假设单向分化、且缺乏动力学信息；后者以剪接动力学的机制模型估计细胞状态的瞬时变化，可模拟状态转换。 但 RNA 速率依赖较严的建模假设——基因之间相互独立、转录率为常数——因而忽略了驱动分化的转录调控。与此同时，推断基因调控网络（GRN）的方法虽能从表达或染色质可及性数据恢复调控关系，却普遍不学习细胞动态，或仅在事后把网络成分与动态关联。两条路线各自只覆盖了分化的一半。 因此，单细胞领域需要一个把基因调控与细胞动态统一起来的模型，以解释 GRN 如何组织动态的细胞过程，并预测基因敲除等扰动的动态后果，进而指导湿实验。 ▍研究方法 研究提出 RegVelo（Regulatory Velocity），把剪接动力学与基因调控关系联合建模，形成端到端、可解释且可执行扰动的模型： - 联合建模：以未剪接与剪接丰度为输入，输出细胞-基因特异的潜在时间、速率的后验分布，以及表征转录调控的 GRN。 - 调控驱动的转录率：GRN 表示为权重矩阵，由浅层神经网络参数化以估计每个基因在每个细胞的转录率；正值为激活、负值为抑制、零表示无调控关系。 - 先验约束：以惩罚函数把来自单细胞多组学实验或公共数据库的先验调控知识约束到 GRN 权重上，并允许训练中学习新的潜在调控关系，同时施加稀疏性约束。 - 高维耦合 ODE：不再为每个基因独立求解一维解析解，而求解由调控驱动转录率的高维耦合常微分方程组，用并行求解器一次性求出全部基因动态，并以随机变分推断端到端优化。 - 不确定性与扰动：作为贝叶斯生成模型区分内在与外在不确定性；屏蔽某调控因子与其下游靶基因之间的调控连接以模拟其功能失活，得到扰动向量场，用余弦相异度量化局部效应，并交给 CellRank 量化命运富集或耗竭。 ▍核心发现 1、提出 RegVelo：把剪接动力学与基因调控联合建模 RegVelo 是一个端到端、可解释、可执行扰动的动态模型，把转录组范围的剪接动力学经基因调控耦合起来，并据此进行在计算机扰动预测。 它可用先验调控网络引导神经网络，依据调控因子表达预测每个基因的转录率，把转录建模为时间与调控依赖的过程，从而得到非线性、全基因组尺度且可规模化学习的动力系统，而非传统逐基因的一维闭合解。 在 1146 个 U2OS-FUCCI 细胞周期细胞上，RegVelo 的跨边界正确率 CBC 达 0.864、速率一致性 0.873、潜在时间与 FUCCI 分数 Spearman 相关为 0.683，并把 TGIF1、ETV1 识别为核心调控因子，其靶点包含 BUB1、TFDP1、TOP2A 等细胞周期基因。（图 1） 图 1 | 《RegVelo 联合建模细胞动态与其基因调控网络》 · 来源：Wang et al., Cell, 2026 | 架构图与 UMAP 分群 先看 (a) 数据流：未剪接/剪接丰度经神经网络编码为细胞表征、解码出潜在时间，先验调控图驱动转录预测网络并经并行 ODE 前向模拟；(b) 区分内在与外在不确定性。再看 (c)(d) 的 UMAP 按 FUCCI 分数与潜在时间着色，黑箭头为真值方向，橙点是前两位调控因子、红箭头是细胞周期基因。 2、用在计算机扰动量化调控对细胞命运的影响 在胰腺内分泌发生（3696 个细胞）数据上，RegVelo 区分出增殖中的导管细胞群，并结合 CellRank 预测出 Alpha、Beta、Delta、Epsilon 四个终态。 对训练好的模型屏蔽某转录因子与其下游靶基因之间的调控连接，以模拟其调控功能失活；随后重新生成扰动后的速率向量场，用余弦相异度量化每个细胞的局部扰动效应，再比较扰动前后命运概率的富集与耗竭。 在主图展示的示例中，Neurod2 调控子扰动主要影响 Epsilon 命运，其靶点筛选将 Rfx6 列为影响最大的连接；Rfx6 调控子扰动则影响 Beta 与 Epsilon 命运。（图 2） 图 2 | 《扰动模拟量化调控对胰腺内分泌发生细胞命运的影响》 · 来源：Wang et al., Cell, 2026 | 流程图与 UMAP 图 先看 (a) 扰动流程：屏蔽调控子连接后重新生成向量场，用余弦相异度量化局部效应，再经 CellRank 比较命运概率；(b) 3696 个胰腺内分泌发生细胞的 UMAP 与预测终态。再看 (c) 各方法正确识别终态数的对照，RegVelo 最高；最后看 (d)(e) Neurod2、Rfx6 调控子扰动后各谱系命运变化的箱线图。 3、在人造血分化中恢复 GATA1–SPI1 开关基序 造血是此前 RNA 速率方法失败或表现更差的体系，根源在于恒定转录率假设在造血中不成立；RegVelo 不把转录建为常数，因而在该体系上适用。 以来自 Dictys 的单核 ATAC 与表达数据 GRN、以及 UniBind 的人类造血 ChIP-seq GRN 作为先验，RegVelo 恢复了全部五个终态，且内在估计不确定性从祖细胞（MEP、GMP）向终态下降。 屏蔽 GATA1 调控子连接在红细胞谱系产生耗竭效应、在单核细胞产生富集；屏蔽 SPI1 调控子连接则使红细胞分支富集。其网络还包含 SPI1 与 GATA1 的开关基序，并在单核与红系谱系的驱动因子排序上优于 dynamo。（图 3） 图 3 | 《推断人造血分化中的调控动态》 · 来源：Wang et al., Cell, 2026 | 降维布局与箱线图 先看 (a) 1947 个造血干/祖细胞的力导向布局，按细胞类型着色；(b) 各方法正确识别终态数与指定宏状态数的对照，RegVelo 恢复全部五个终态。再看 (c) 内在估计不确定性由祖细胞向终态下降的分布；最后看 (d) 屏蔽 GATA1、SPI1 调控子连接后红细胞与单核谱系的扰动效应与开关基序。 4、系统预测斑马鱼神经嵴的转录因子敲除效应 神经嵴衍生色素细胞、颅面骨骼与外周神经等多种组织，其调控动态尚未完全解析。研究用 Smart-seq3 在七个时间点刻画 1180 个神经嵴细胞，中位覆盖 7791 个基因。 以 SCENIC+ 从配对单细胞多组学推断的先验网络为引导，RegVelo 正确识别全部终态（mNC hox34、非 hox 面部间充质、arch2 与色素细胞），并把非 hox 神经板边界置于发育起点。 把预测的敲除耗竭与体内 Perturb-seq 对照，单转录因子敲除的平均 Spearman 相关为 0.35，约为另两种方法的近两倍；多转录因子敲除为 0.60 对 0.22。（图 4） 图 4 | 《RegVelo 揭示斑马鱼神经嵴发育的关键调控因子》 · 来源：Wang et al., Cell, 2026 | 实验设计与 UMAP 图 先看 (a) 实验设计示意（体节期、受精后小时数、突变体）；(b)(c) 697 个神经嵴细胞的 UMAP，按细胞状态与初始/终态着色。再看 (d) 终态识别数与 TSI 分数（RegVelo 蓝、veloVI 橙、scVelo 绿），最后看 (e)(f) 驱动因子的扰动效应与预测 AUROC、(g)(h) 联合 Perturb-seq 的 PHATE 嵌入与体内扰动分数，以及 (i) 单转录因子与多转录因子敲除的预测相关性比较。 5、支持 tfec 作为色素细胞发育的早期驱动因子 此前已知色素祖细胞向虹彩细胞、黑色素细胞与黄色素细胞分化的程序，但迁移神经嵴内色素谱系的初始指定一直未解。 RegVelo 把 bhlhe40、tfec、mitfa 列为前三位候选驱动因子；tfec 调控子中已知色素谱系标记 cdkn1ca 与 atp6ap2 位于正向调控靶点前列，lrmda、psen2 等靶基因位于与色素生成和黑色素细胞分化相关的网络中。 结合本研究的 Smart-seq3 与已发表多组学数据，tfec 是较早表达的 bHLH 因子；图 5 还显示，三联敲除 mitfa、tfec、tfeb 的胚胎在受精后 36 小时出现明显色素缺失表型，并给出 tfec 位点的 Sox10 结合与 ChromBPNet 贡献证据。（图 5） 图 5 | 《tfec 作为早期驱动因子调控色素细胞发育》 · 来源：Wang et al., Cell, 2026，Figure 6 | 排名图与富集分析图 先看 (A) 色素谱系候选驱动因子排序及 tfec、mitfa 敲除后的 MELD 耗竭；(B) tfec 前十正向调控靶点与体内表达，(C) 靶基因的基因本体网络。再看 (D)(E) tfec 敲除后的 HCR 与定量结果、(F) bHLH 因子的阶段性表达、(G) 调控子靶点重叠；最后看 (H) 受精后 36 小时三联敲除表型与 (I) tfec 位点的 Sox10 结合及 ChromBPNet 贡献。 6、发现新的色素谱系驱动因子 elf1 及其调控上下文 除传统 bHLH 因子外，RegVelo 的调控子耗竭模拟提示 ETS 家族因子 elf1 会影响色素细胞命运。 体内 Perturb-seq 显示 elf1 敲除在色素谱系造成显著耗竭并富集间充质命运；整胚 HCR 显示 elf1 突变体的色素细胞减少、颅面间充质细胞增加，同时 mitfa 和 sox10 表达下调。 正式版进一步结合染色质可及性、Elf1 CUT&RUN 与 ChromBPNet 贡献分数定位候选结合区域；tfec 敲除降低 elf1 表达，而 fli1a 敲除提高 elf1 表达，共同支持 tfec、elf1 与促间充质 ETS 程序参与色素和间充质命运分叉。（图 6） 图 6 | 《RegVelo 识别色素谱系调控因子 elf1 及其调控上下文》 · 来源：Wang et al., Cell, 2026，Figure 7 | 扰动与调控元件图 先看 (A) elf1 调控子耗竭后的预测命运变化，(B) 沿潜在时间的 elf1 与 fli1a 靶程序平衡，以及 (C) 体内 elf1 敲除的 MELD 结果。再看 (D)(E) HCR 图像与谱系丰度定量、(F) mitfa 和 sox10 的表达变化、(G) tfec 或 fli1a 敲除对 elf1 表达的影响；最后看 (H) ATAC、Elf1 CUT&RUN 与 ChromBPNet 对候选结合区域的支持。 ▍核心结论速览 - RegVelo 把剪接动力学与基因调控网络联合建模。 - 以调控因子表达驱动转录率，取代恒定转录率假设。 - 在细胞周期、造血与胰腺内分泌发生上优于对照方法。 - 屏蔽调控子连接的在计算机扰动可量化细胞命运变化。 - 预测 tfec 与 elf1 为色素谱系驱动因子并经敲除验证。 - 为虚拟细胞式的调控扰动推演提供可解释框架。 ▍研究意义 科学价值：把此前彼此割裂的「细胞动态推断」与「调控网络推断」合并为单一可学习的高维耦合动力系统，用调控驱动转录率取代恒定转录率假设，使速度与潜在时间的推断更贴近真实生物学，并把静态的调控网络转成可推演扰动后果的模拟器。 潜在转化价值：模型可在调控网络层面对转录因子做在计算机敲除并预测谱系命运变化，配合体内 Perturb-seq 的交叉验证，为发育异常与神经嵴相关肿瘤（如黑色素瘤中 elf1 作为中间态标记）的候选驱动因子筛选提供了可复用的推演路径。 ▍局限与下一步方向 在复杂或研究不足的体系中，获取准确的基因调控先验并不现实——相关文献背景缺乏，或 scATAC-seq 等表观信息稀疏甚至不存在；RegVelo 能缓解劣质先验的影响，但引入伪时间、真实时间或谱系数目等额外先验可进一步正则化模型。此外，模型假设基因表达取决于上游 RNA 调控因子的丰度而非蛋白水平，整合核糖体印迹数据可对翻译过程建模，从而更细致地估计靶基因的转录率；把剪接动力学的生物物理模型拓展到染色质与蛋白动态有望得到更完整的描述，但数据类型不同于转录组计数数据，且同一细胞的共享测量尚不存在。 ▍FAQ Q：RegVelo 与 RNA 速率方法（scVelo、veloVI）有何不同？ 传统 RNA 速率把基因视为相互独立、转录率恒定。RegVelo 改由调控因子表达预测各基因的转录率，把高维基因动力学经调控耦合，因而同时输出动态、调控网络与扰动效应。 Q：什么是「在计算机扰动」？ 即对训练好的模型屏蔽某转录因子与其下游靶基因之间的调控连接，以模拟其调控功能失活；随后重新生成扰动后的速率向量场，再用余弦相异度比较扰动前后的细胞速率，并交给 CellRank 量化各终态命运的富集或耗竭。 Q：先验调控网络对 RegVelo 有什么作用？ 先验可在数据有限或噪声较大时约束网络推断：模型以先验调控知识作为惩罚约束权重，训练中再学习新的潜在调控关系。先验并非所有分析都必需；例如 U2OS 分析使用了无先验约束的全连接调控网络。 Q：模型预测的敲除效应可靠吗？ 在斑马鱼神经嵴中，RegVelo 预测的敲除耗竭与体内 Perturb-seq 结果一致，单转录因子敲除的平均相关达 0.35，约为另两种方法的近两倍；tfec、elf1 的功能也经 CRISPR 敲除与 HCR 独立验证。 ▍君录视角 · 虚拟细胞 解决的问题：细胞动态推断与基因调控网络推断长期割裂——RNA 速率忽略基因间调控、且假设转录率恒定，GRN 方法又不学习细胞动态。RegVelo 用调控因子表达驱动的神经网络预测转录率，把全部基因的剪接动力学写成一个高维耦合的动力系统一次性求解，使动态推断、网络推断与在计算机扰动落在同一可学习框架内，扰动的长期后果也能沿潜在时间被模拟。 集成判断：其关键增量在于把「恒定转录率、基因独立」的一维解耦方程组替换为调控耦合的高维常微分方程，并用并行求解器与变分推断端到端训练，从而把静态的调控网络转成可推演的动力系统；这一「可结合先验调控网络的可学习动力学」骨架可复用于注释之外的谱系驱动因子筛选与扰动推演，是虚拟细胞方向把调控先验接入动态建模的可插拔组件。 ▍原文信息 Wang W, Hu Z, Weiler P, et al. RegVelo: Gene-regulatory-informed dynamics of single cells. Cell. 2026;189(12):3773-3800.e44. doi:10.1016/j.cell.2026.04.022 ▍关于我们 君录生物 · 以数据驱动创新药早期开发 自建心血管专病数据基座＋分析平台 做靶点发现与药物管线早期资产 本文由AI辅助生成，内容基于已公开发表的学术论文进行科学讨论，不涉及任何未披露的产品信息、临床试验数据或公司管线进展；仅用于生物医药科普及行业学习，不构成医学建议、用药建议或投资建议。如需引用，请参阅原文。转载请注明出处。AI生成内容仅供参考，不构成任何专业建议或决策依据，最终解释权归君录生物所有。       |
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