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IL-17R异源二聚体蛋白：Th17型炎症信号转导的核心受体复合物
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简述： 本文围绕IL- 17受体复合物的分子特征与信号转导机制，系统阐述IL- 17家族配体的结构分类及其与IL- 17RA/IL- 17RC异源二聚体受体的结合模式，分析IL- 17受体通过ACT1衔接分子而非JAK- STAT通路传递信号的独特机制，探讨IL- 17R复合物在银屑病、类风湿关节炎等自身免疫病中的病理驱动作用及靶向治疗价值。 一、IL-17家族配体的分子特征与结构分类。 白细胞介素- 17（IL- 17）是促炎性胱氨酸结细胞因子家族。该细胞因子家族主要但不完全是由一组称为Th17细胞产生的，以响应其对IL- 23的刺激。IL- 17与TNF和IL- 1协同作用促进炎症，诱导了许多免疫信号分子的产生，因此起到重要的免疫调节作用；其中，最显著的作用是其参与诱导和介导Th17型促炎反应。 IL- 17A蛋白是IL- 17家族的创始成员，有时也被直接称为IL- 17蛋白，与T淋巴细胞型感染性横纹肌病毒saimiri基因组编码的病毒类IL- 17蛋白具有高度同源性，但与其他已知的细胞因子家族没有同源性。除IL- 17A以外，IL- 17家族还包括IL- 17B、IL- 17C、IL- 17D、IL- 17E（现在称为IL- 25）和IL- 17F。IL- 17家族的所有成员都具有相似的蛋白质结构，其中研究最为透彻的是IL- 17A与IL- 17F，二者也为目前临床研究主要靶点。IL- 17A和IL- 17F有相似的生物活性，但是在调节炎症方面以上下文依赖的方式发挥不同的活性；二者可以形成同二聚体和IL- 17A- IL- 17F异二聚体。 二、IL-17R异源二聚体受体的组成与配体结合模式。 这些二聚体配体与IL- 17受体复合物结合，后者由IL- 17RA和IL- 17RC链组成。IL- 17R异源二聚体是IL- 17家族配体发挥生物学功能的共同受体平台——IL- 17A同二聚体、IL- 17F同二聚体以及IL- 17A- IL- 17F异二聚体均需通过与IL- 17RA/IL- 17RC复合物结合来启动下游信号。IL- 17A配体与IL- 17R结合后激活IL- 17通路，加剧银屑病等自身免疫疾病，因此靶向阻断IL- 17A与IL- 17R的结合或者其上游的通路可以阻断Th17型促炎反应的激活，因而有着重要的临床意义。受体复合物的异源二聚体结构决定了其配体结合的选择性和信号转导的效率，是IL- 17家族功能特异性的结构基础。 三、IL-17R信号通路的独特转导机制。 与其他细胞因子受体不同，IL- 17受体家族的细胞因子信号通过一种独特的适应分子ACT1，而不是JAK- STAT通路。IL- 17受体细胞通路首先招募ACT1启动，ACT1也被认为是IL- 17受体信号激活必需的分子。ACT1之前被认为是BAFF和CD40信号的负调节引子，ACT1具有E3泛素连接酶活性，在IL- 17信号传递后，ACT1迅速招募并泛素化TRAF6，这是另一种E3泛素连接酶。与使用TRAF6的其他通路一样，IL- 17通过IkB激酶激活和IkBa降解触发NF- kB的激活。 NF- kB随后上调IkB和B细胞淋巴瘤3编码蛋白的表达，Bcl3是NF- kB家族的非规范成员，从而促进了各种IL- 17- NF- kB驱动的促炎基因的表达。IkB在基因和功能上都与银屑病有关联。在IL- 17A刺激下，ACT1启动TRAF6，并通过其E3连接酶功能引导TRAF6的泛素化转导下游信号。P50/p65是经典NF- kB信号转导通路的主要组成部分，可导致G- CSF以及CXCL1、CXCL2和CXCL8的表达。 三、IL-17R信号在角质形成细胞中的拓展机制。 TRAF6还能促进丝裂原活化蛋白激酶和激活蛋白1通路及C/EBPβ和8转录因子的激活。反过来，IL- 17- NF- kB信号传导通路诱导多种抑制NF- kB激活的负反馈回路，包括去泛素化酶或相关因子，包括A20、Abin- 1和泛素特异性肽酶25。这种精细的正负反馈调控确保了IL- 17信号的适度激活和及时终止。 四、IL-17R信号在角质形成细胞中的拓展机制。 在角质形成细胞中，最近的研究表明酪氨酸激酶驱动的通路参与了IL- 17驱动的信号转导。据报道，SYK激酶与ACT1和TRAF6结合，从而在NF- kB上游发挥作用，导致CCR6配体CCL20的表达，CCR6在多数Th17型细胞上表达，有可能驱动Th17驱动的炎症的前馈回路。此外，在T细胞受体和Dectin信号通路中，CARD家族蛋白与Bcl10和癌旁淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1结合，促进NF- kB活化；阻断Malt1少部分抑制角质形成细胞的IL- 17和肿瘤坏死因子，但还需要做更多的研究。如前所述，IL- 17还通过ACT1诱导角质形成细胞的增殖信号，这是它在银屑病中的主要影响因素之一，可能也解释了它在皮肤肿瘤发病中的作用。角质形成细胞的增殖是由非典型的IL- 17介导的TRAF/ERK激活途径来促进肿瘤的发生。 五、IL-17R信号在Th17型促炎反应中的病理作用与疾病关联。 在Th17型促炎反应中，IL- 17诱导产生来自多种细胞类型（成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、角质形成细胞和巨噬细胞）的不同细胞因子（例如IL- 6、G- CSF、GM- CSF、IL- 1β、TGF- β、TNF- α），趋化因子（包括IL- 8、GRO- α和MCP- 1）和前列腺素（例如PGE2）。细胞因子的诱导释放引起气道重塑等常见的Th17反应。除此之外，目前的研究表示IL- 17功能对于被称为Th17细胞的CD4+ T细胞子集的存续也至关重要。由于这些作用，IL- 17家族与许多与免疫/自身免疫相关的疾病有关，包括类风湿性关节炎、哮喘、狼疮、同种异体移植排斥、抗肿瘤免疫性以及近年来的银屑病和多发性硬化症等。IL- 17R异源二聚体作为IL- 17家族配体的共同受体，在上述疾病的病理进程中处于信号转导的枢纽位置。  |
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