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药物明星杂环吡唑新合成：不用催化剂，还能直接上连续流放大！
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吡唑是一类极具价值的五元含氮杂环骨架，广泛存在于抗炎、镇痛、抗菌、抗癌等活性药物分子，同时在农药化学、配位化学、金属有机领域都有大量应用。传统吡唑合成大多依赖金属催化剂、强酸强碱、高温条件，不仅后处理繁琐，还容易产生三废污染。来自印度 IIT Jodhpur 的研究团队，开发出无催化剂、环化 氧化串联反应，以 α,β 不饱和 β 酮酯与芳基肼为原料，在温和条件制备多取代吡唑，同时实现间歇反应与连续流两种工艺，兼顾实验室小试与规模化生产，相关成果发表在《European Journal of Organic Chemistry》。 吡唑：药物与材料领域的明星杂环 吡唑环含有两个相邻氮原子，独特电子结构赋予其丰富生物活性。大量吡唑衍生物被开发成抗炎镇痛药物、抗菌抗肿瘤候选分子；在农业上用作除草剂、杀菌剂；也作为配体用于金属配位、有机金属催化体系。 传统合成痛点： 1.主流方法：1,3 二羰基化合物和肼缩合、炔酮与肼反应，普遍需要酸 / 金属催化剂； 2.苛刻条件：高温、强酸性环境，底物官能团兼容性受限； 3.放大难题：放大时产率下降，后处理除去金属、酸会带来大量废弃物，不符合绿色化学发展方向。 α,β 不饱和 β 酮酯拥有多个反应位点，是构建杂环的优质砌块，但无催化条件下利用该底物合成吡唑的研究仍然较少。另一方面，连续流动化学近些年成为有机合成的热门技术，拥有参数精准可控、重现性好、安全性高、易于放大等优势，非常适合杂环化合物的制备。基于以上背景，作者开展本项研究，目标开发一套无外加催化剂、条件温和，同时兼容间歇釜与连续流的吡唑合成路线。 反应条件筛选：溶剂、温度、氧化剂的权衡 研究人员选用 α,β 不饱和 β 酮酯和苯肼作为模板底物，系统优化间歇反应条件。 1.底物当量：苯肼 1.5 当量最优，继续增加当量，产率不再提升； 2.溶剂筛选：乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、水、MTBE 均做测试。水和甲基叔丁基醚效果较差；DMSO 表现最优，产率可达 69%； 3.温度影响：0 ℃反应变慢，产率下降；升温至 60 ℃，产率反而降低；确定室温 28 ℃为最佳反应温度； 4.氧化剂筛选：该反应是环化之后需要氧化芳构化。对比 DDQ、CAN、氧气、碘单质等氧化剂。碘单质效果最佳。并且氧化时机很关键：先进行环化反应 1 小时后再加入碘，相比反应初始就加入碘，能显著提高分离产率，最优条件下分离产率达到 90%。 核心间歇最优条件：底物溶于 DMSO，室温，芳基肼 1.5 当量，反应 1 h 后加入碘单质继续反应，得到多取代吡唑产物。 底物普适性：兼容吸电子、给电子、杂环骨架 在最优间歇条件下，作者拓展大量底物，验证官能团耐受能力： ✅ 芳环上氯、溴卤素取代；氰基、甲磺酰基、硝基等吸电子基团，产率 61 70%； ✅ 邻 / 间 / 对位甲氧基这类给电子基团，产率高达 85 86%； ✅ 二氯多卤取代萘环底物、噻吩杂环取代底物均可顺利反应，产率 72 76%； ✅ 芳基替换成烷基甲基，也可以得到目标吡唑产物。 同时对肼组分也做了考察：对甲氧基苯肼反应速率明显变慢；对氰基苯肼活性有所下降，但依然可以得到 52% 目标产物，证明该合成路线具备较宽的底物适用范围，可得到结构多样的吡唑酯类中间体。 连续流工艺落地：从小试走向规模化潜力 仅仅间歇反应还不够，团队将这套间歇合成方案迁移到连续流动化学平台，使用 4 mL 不锈钢盘管反应器，DMSO 作为溶剂。 实验发现：停留时间是影响产率最关键因素。短停留时间 10 20 min，产率只有 40 50%；降低流速延长停留时间至 40 min，当两股物料流速均为 25 μL/min，室温条件下，模板产物分离产率高达88%，优于间歇无氧化剂对照组。 在连续流最优参数之上，同样完成底物拓展：硝基、甲氧基、二氯取代芳环、噻吩杂环底物都能顺利得到吡唑产物，烷基取代底物得到中等产率。证明这套工艺不是仅局限模板分子，连续流也可以实现多种取代吡唑的高效制备，为工业化连续生产提供基础数据。 实用性验证：克级放大与产物衍生转化 一项合成方法，不仅要看小试产率，更要看放大能力与产物后续改造空间。 1.克级放大：采用间歇最优条件，放大到 1.2 g 规模，依然保持 78% 良好产率，没有明显产率滑坡，操作简单可靠； 2.产物衍生化：产物自带乙酯官能团，可以简单转化： 碱性水解，得到吡唑羧酸衍生物； 氨水氨解，得到吡唑酰胺衍生物。 羧酸、酰胺是药物分子中高频出现的结构单元，说明本方法得到吡唑酯是非常重要合成砌块，可以快速衍生大量不同吡唑类候选化合物，用于药物分子构建。 反应机理推测 结合实验现象和文献，作者提出串联环化 氧化芳构化机理： 1.α,β 不饱和 β 酮酯与芳基肼发生缩合，生成腙中间体（可分离得到）； 2.腙发生分子内环化，生成非芳香吡唑啉中间体，高分辨质谱证实该中间体存在； 3.该中间体可以发生微弱自氧化，直接生成吡唑，产率 69%；加入碘单质作为氧化剂，高效促进氧化芳构化，大幅提升目标产物产率，得到芳香吡唑终产物。 总结与启发 这项工作建立一套无催化剂、温和室温条件下制备多取代吡唑新路线：利用 α,β 不饱和 β 酮酯与芳基肼的环化 氧化串联过程，DMSO 作溶剂，碘作为氧化剂，底物普适性好，可兼容吸电子、给电子、杂环等多种官能团。 亮点在于同时开发间歇釜与连续流两套操作方案，间歇可以做实验室快速合成；连续流工艺具备放大潜力；克级放大实验、产物酯基的水解与氨解衍生，进一步证明方法的实用价值。 在绿色合成大趋势下，减少金属催化剂、强酸强碱的使用，结合流动化学技术，是药物杂环中间体合成非常值得关注的发展方向。该策略也给其他五元氮杂环的合成提供参考思路。    |
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