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从靶点发现到机制验证，肿瘤免疫治疗研究为什么离不开高质量抗体？
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肿瘤免疫治疗研究中，一个候选靶点从基因组学数据到药物开发，至少要回答四个问题：靶点蛋白真实表达水平？由哪些细胞表达？药物能否触达靶点？干预后是否发生抗肿瘤作用？解答这些问题需要抗体工具。 抗体可以把分子信息落实在蛋白、细胞和组织水平，用于识别靶蛋白、作用机制、区分细胞和研究功能变化。这类检测抗体主要用于流式细胞术、免疫组化、免疫荧光等免疫学实验。阻断型抗体、激动型抗体或细胞清除抗体直接用于靶点功能验证。总之，抗体贯穿靶点发现、成药性评估和机制验证的整个周期。 义翘神州提供覆盖多种肿瘤免疫相关靶点的抗体产品，包括免疫检查点、肿瘤抗原、细胞因子、免疫细胞标志物、信号通路相关分子等，满足免疫检测、机制探究、靶点验证与免疫治疗药物研发等多重应用需求。 应用一：靶点作用机制研究 天然产物是新药研发的重要来源，过去40年fda批准的药物中有41.8%源于此或受其启发，特别是在肿瘤和传染病领域。但天然产物结构复杂，其作用机制解析与靶点鉴定是药物研发法瓶颈。澳门大学的研究团队开发了一种热蛋白质组图谱-热邻近共聚集（tpp-tpca）整合策略，用于鉴定化合物的作用机制。 黎芦胺（vam）既往报道具有降压、抗增殖活性，且在三阴性乳腺癌（tnbc）中表现出抗肿瘤作用，但其具体分子靶点与作用机制尚不明确。atp6v1c1在多种肿瘤中表达上调。通过tpp-tpca技术，发现藜芦胺直接结合atp6v1c1，抑制v-atp酶的催化活性并阻断溶酶体酸化，破坏肿瘤细胞存活所必需的自噬-溶酶体通路。 vam直接结合atp6v1c1并抑制v-atp酶活性 在靶点发现和作用机制研究中，研究人员需要通过抗体完成靶蛋白的验证。比如wb可确认蛋白是否表达及表达量，ihc和if用于确定蛋白在肿瘤、间质及不同细胞亚群中的分布，流式细胞术可分析蛋白是否位于细胞表面并比较阳性细胞比例。 应用二：评估靶点能否被药物触达 bing zhu等人在筛选胆管癌adc治疗新靶点研究中，确定icam1为合适靶点。研究人员利用流式细胞术以6种人胆管癌（cca）细胞系为样本，选择72种抗体筛选肿瘤相关表面抗原，其中icam1不仅在全部6种cca细胞中高表达，并且在正常293t细胞中不表达。免疫荧光证实icam1定位于胆管癌细胞膜。对78例肿瘤组织样本进行ihc检测，约37.2%组织icam1阳性，癌旁正常胆管或肝脏组织几乎不表达。 仅仅肿瘤高表达还不足以成为adc靶点，还需要抗原结合抗体后能高效内吞进入肿瘤细胞。研究人员通过共聚焦免疫荧光和流式细胞术进一步研究，结果发现pe标记的icam1抗体结合cca细胞后，随时间快速内吞进入胞内。在240min时，hucct1细胞的内化接近60%，sk-cha-1和qbc939均超过40%，说明icam1有效介导抗体内吞，具备adc靶点的重要功能。 icam1抗体用于共聚焦免疫荧光和流式细胞术 应用三：预测靶点与药物相互作用机制 抗体可作为药效学和机制研究工具，验证抗肿瘤药物能否有效结合并占据靶点，同时明确结合作用是否可以进一步阻断受体-配体或蛋白-蛋白互作。 niu等人在开发靶向sirpα的抗体es004-b5研究中，通过一系列抗体依赖实验验证靶点结合、相互作用阻断及抗肿瘤机制，比如流式细胞术结合实验、elisa竞争实验、facs竞争实验等。研究结果显示，es004-b5抗体可识别sirpα不同亚型，亲和力达到纳摩尔级，可阻断cd47-sirpα相互作用。roa检测发现阻断可以抑制下游的shp-1募集。巨噬细胞吞噬实验证实，es004-b5可增强pd-l1、cd20、egfr等抗体处理后肿瘤细胞的吞噬。在小鼠肿瘤模型中，es004-b5与cldn18.2、pd-l1抗体联合均增强肿瘤抑制作用。cd8α抗体的cd8+ t细胞耗竭实验和ifnγ抗体进行的阻断实验，证实cd8+ t细胞和ifnγ与抗肿瘤机制相关。 用于验证es004-b5是阻断剂的抗体相关实验 高质量抗体，源自应用验证 抗体已应用于肿瘤免疫疗法研究的各个环节，从早期探索到走向临床转化，贯穿药物研发全流程。高质量抗体应具有高特异性、高灵敏度和高批间一致性，经过wb、ihc、elisa、fcm等免疫应用验证。比如用于ihc或if的抗体需要有相关靶点的阳性和阴性验证结果，用于流式细胞术的抗体需要具有稳定的信噪比、荧光偶联表现等。 ✦义翘神州肿瘤免疫学抗体产品✦ 义翘神州提供的肿瘤免疫靶点相关抗体产品，经过wb、ihc、if、fcm或elisa等应用验证，可用于肿瘤免疫机制研究、靶点筛选和创新免疫疗法开发。 【参考文献】 1. shuang zhang, et al. integrated thermal proteome and thermal proximity co-aggregation profiling identifies atp6v1c1 as a novel anti-cancer drug target. int. j. biol. sci. 2025. doi: 10.7150/ijbs.106843 2. bing zhu, et al. development of potent antibody drug conjugates against icam1+ cancer cells in preclinical models of cholangiocarcinoma. npj precision oncology, 2023. https://doi.org/10.1038/s41698-023-00447-z 3. xiaofeng niu, et al. a pan-allelic human sirpα-blocking antibody, es004-b5, promotes tumor killing by enhancing macrophage phagocytosis and subsequently inducing an effective t-cell response. antibody therapeutics, 2024. https://doi.org/10.1093/abt/tbae022 |
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