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mRNA器官靶向递送，从蛋白补充到基因编辑与肿瘤免疫
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在疾病机制和治疗策略研究中，研究人员有时需要让细胞补充具有正常功能的代谢酶，或产生用于基因编辑、免疫调控的蛋白。为此，研究人员会将可以编码这些目标蛋白的mRNA递送至细胞，让细胞以mRNA为模板合成所需的蛋白，从而开展相应的功能研究和疾病干预探索。 但这些干预能否改善疾病相关的异常，还需要在完整的生理环境中评价。仅凭体外培养细胞中的蛋白表达和功能变化，难以全面评价这些干预对组织间相互作用、机体代谢及免疫反应的影响。所以，开展体内mRNA研究，进一步观察目标蛋白的表达能否带来预期的生理变化，了解作用持续时间以及机体对干预的反应，是一个必不可少的环节。 在这个过程中，目标蛋白表达的位置会直接影响研究结果。研究目的不同，需要表达目标蛋白的器官和细胞也可能不同，对递送位置便有了相应的要求。器官靶向mRNA递送正是围绕这一需求展开，旨在提高mRNA递送的器官选择性，并促进所编码蛋白在目标器官相关细胞中的表达，为不同的体内研究提供支持。下面从肝脏、肺和脾脏的应用案例，介绍这一思路如何用于具体研究。 在肝脏补充代谢酶 一些遗传代谢病与特定酶的功能缺陷有关。以丙酸血症为例，PCCA或PCCB基因发生致病变异，会影响丙酰辅酶A羧化酶（PCC）的功能，使部分代谢产物积累。为解决这一问题，研究人员尝试把编码正常酶亚基的mRNA送入肝细胞，让细胞补充具有功能的酶。 2024年发表于Nature的一项研究就是如此。研究中使用的mRNA-3927制剂，利用脂质纳米颗粒递送分别编码PCCA和PCCB亚基的两种mRNA，目的是让肝细胞合成正常的酶亚基，形成具有功能的PCC。这项1/2期临床试验的中期分析纳入了16名受试者。第三次给药后，多数受试者血液中原本异常积累的代谢标志物的水平较基线有所下降。这一结果提示，受试者因PCC功能不足引起的代谢异常可能已经有所改善。 这为通过肝脏mRNA递送补充酶功能、改善代谢异常提供了初步临床支持。不过，该研究规模较小，采用的是开放标签设计且没有对照组，所以实际治疗效果仍需进一步确认。 把编辑工具送到肺部 在囊性纤维化中，CFTR基因的致病变异会影响相应蛋白的功能。要通过基因编辑纠正肺部细胞中的这类异常，需要把编辑工具送入相关细胞，并在目标DNA位点完成修改。为此，可以将编码编辑器的mRNA与向导RNA共同递送，让细胞合成编辑器，再由向导RNA引导其作用于目标位点。 2024年发表于Science的一项研究，将这一思路用于肺部基因编辑。研究人员利用肺靶向脂质纳米颗粒，递送编码碱基编辑器的mRNA和相应的向导RNA，在囊性纤维化小鼠中成功纠正了部分肺干细胞的特定CFTR突变。并且在患者来源的支气管上皮细胞实验中，研究人员也实现了相应突变的纠正，并观察到了CFTR功能恢复。 小鼠中的突变纠正表明，经mRNA递送产生的编辑器能够在肺部目标细胞中发挥编辑作用。患者来源细胞中的功能恢复，则进一步说明这种基因纠正可以带来蛋白功能的改善。这两组结果分别从体内编辑和细胞功能两个层面，为利用肺靶向mRNA递送开展基因纠正研究提供了临床前依据。 通过脾脏调动抗肿瘤免疫 肿瘤免疫研究中的一个目标，是激发能够识别并攻击肿瘤细胞的T细胞反应。脾脏含有树突状细胞等抗原呈递细胞，可以参与这类免疫应答的启动。因此，研究人员尝试将编码肿瘤抗原的mRNA递送至脾脏，让抗原呈递细胞合成并呈递相应抗原，进而增强针对肿瘤的免疫反应。 2026年，研究人员在Cell Reports Medicine报道了一种脾脏靶向的新抗原mRNA疫苗。研究发现，这种疫苗促进了脾脏树突状细胞的活化，并增强了针对所编码新抗原的T细胞反应。在小鼠原位肝癌模型中，研究人员进一步观察到肿瘤生长受到抑制，小鼠生存率得到改善。 这些结果表明，在该小鼠模型中，向脾脏递送新抗原mRNA所激发的免疫应答能够抑制肝脏肿瘤生长，给以脾脏为递送目标的mRNA肿瘤疫苗研究提供了动物实验依据。这个案例也说明，递送器官的选择可以围绕需要调动的细胞功能来确定。 针对这些体内mRNA递送研究，达远辰光提供LL TransR vivo-mRNA器官靶向mRNA递送试剂盒。如需开展相关实验，可结合目标蛋白、器官类型及功能检测需求，咨询本产品的适用范围与使用条件。 参考文献 [1] Koeberl D, Schulze A, Sondheimer N, et al. Interim analyses of a first-in-human phase 1/2 mRNA trial for propionic acidaemia. Nature. 2024;628, 872-877. DOI: 10.1038/s41586-024-07266-7. [2] Sun Y, Chatterjee S, Lian X, et al. In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice. Science. 2024. DOI: 10.1126/science.adk9428. [3] Lin X, Chen G, Tang R, et al. Spleen-targeted neoantigen mRNA vaccine induces ISG15+ CD8+ T cell-mediated tertiary lymphoid structure formation in hepatocellular carcinoma. Cell Reports Medicine. 2026;7(5), 102754. DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.102754. |
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