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[交流] 自免疾病的下一个黄金靶点：DR3离上市还有多远？

DR3（Death Receptor 3），又称TNFRSF25，是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的一员，是一种I型跨膜蛋白，其胞外区域含有富含半胱氨酸的结构域（CRD），胞内区域则含有一个死亡结构域（DD）。DR3的唯一天然配体是TL1A（TNF-like cytokine 1A，亦称TNFSF15）。TL1A与DR3的结合可触发T细胞内的信号级联反应，调控促炎基因的表达或诱导细胞凋亡。
二、DR3的信号转导机制

TL1A与DR3结合后，可触发两条截然不同的信号通路：
促炎信号通路：DR3的死亡结构域首先与接头蛋白TRADD（TNFR相关死亡结构域蛋白）结合，随后招募TRAF2和RIP1。这些复合物进一步激活MAPK（ERK、p38和JNK）、NF-κB和PI3K信号通路，最终促进促炎因子的表达。研究表明，TL1A与DR3的连接在淋巴细胞中优先诱导促炎途径而非凋亡途径。
凋亡/坏死性凋亡通路：TRADD亦可与FADD和RIP3结合，激活caspase-8，进而激活下游caspase-3和caspase-7，诱导细胞凋亡。当caspase-8活性被阻断时，FADD、RIP3、RIP1和MLKL形成"坏死体"复合物，导致坏死性细胞死亡。
DR3信号通路的最终走向取决于细胞类型、微环境及多种信号分子的协同作用。此外，DR3还存在多种亚型以及诱骗受体DcR3（TNFRSF6B），后者可作为可溶性受体竞争性结合TL1A，进一步增加了信号调控的复杂性。
三、DR3在疾病中的作用
3.1 自身免疫性疾病与炎症性疾病
DR3/TL1A信号轴的异常激活是多种自身免疫和炎症性疾病的重要驱动因素。该轴在类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）、系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎（AS）及过敏性哮喘等多种疾病中均呈现异常表达。
在炎症性肠病（IBD）领域，TL1A-DR3通路的研究最为深入。TL1A过表达可驱动克罗恩病样的回肠炎、上皮屏障破坏和纤维化。DR3信号在肠道黏膜免疫的启动和维持中发挥着核心作用。TL1A可刺激Th1和Th17途径，这些途径与肠道炎症的部位和严重程度密切相关；同时，TL1A还能激活成纤维细胞——纤维化的主要来源细胞。因此，TL1A-DR3轴被视为连接免疫激活、上皮屏障功能障碍与纤维生成的枢纽。
在类风湿关节炎中，DR3基因变异已被检出，其中第5号外显子和内含子的14核苷酸缺失可导致截短型DR3蛋白的产生。DR3还调控类风湿滑膜成纤维细胞中多种关键分子的基因表达。
3.2 肿瘤中的双重作用
DR3在肿瘤发生发展中展现出复杂而矛盾的双重角色。通过泛癌分析发现，DR3的表达呈现显著的肿瘤类型特异性：在膀胱尿路上皮癌等7种癌症中高表达，而在肾上腺皮质癌等16种癌症中低表达。
抗肿瘤方面，DR3可通过激活caspase-8依赖性凋亡和RIP/MLKL介导的坏死性凋亡直接诱导癌细胞死亡。此外，DR3还能抑制肿瘤血管生成，并激活NK细胞和CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫。DR3的表达与CD8⁺ T细胞和NK细胞的浸润、肿瘤突变负荷（TMB）密切相关。
促肿瘤方面，DR3在某些肿瘤类型中也可能促进转移。DR3与NF-κB的相互作用在不同癌症类型中呈现方向性差异，从而差异性地调控细胞死亡。DR3亚型及诱骗受体DcR3的存在进一步增加了其信号调控的复杂性。
四、靶向DR3的药物研发进展
4.1 DR3阻断抗体——以SL-325为代表
目前，靶向DR3的药物研发中最受关注的是Shattuck Labs公司开发的SL-325，这是一种全人源、Fc沉默、高亲和力的DR3阻断单克隆抗体。与靶向其配体TL1A的策略不同，SL-325直接靶向受体DR3。
临床前研究显示，SL-325以皮摩尔级亲和力结合人DR3，能有效阻断TL1A结合而不诱导DR3激动效应。在健康供者和IBD患者的PBMC中，SL-325抑制了TL1A诱导的促炎细胞因子分泌；在离体人肠道炎症模型中，SL-325抑制了TL1A驱动的细胞因子产生并保护了上皮屏障完整性。在非人灵长类动物中，SL-325在高达100 mg/kg的剂量下安全且耐受良好，表现出剂量比例性药代动力学和持久的DR3受体占有率。
4.2 其他在研药物
除SL-325外，全球还有多家药企布局TL1A/DR3靶点：
TL1A靶向抗体（间接阻断DR3信号）：
- PRA023（tulisokibart）：TL1A阻断抗体，在IBD临床试验中展现出临床/内镜缓解效果。
- RVT-3101（duvakitug）：同样靶向TL1A，III期项目正在进行中。
- GR2303：智翔金泰自主研发的全人源抗TL1A单克隆抗体，已获中国NMPA临床试验批准。
- SSGJ-627：三生国健自主研发的TL1A单抗，为国内首个申报临床试验的国产TL1A单抗。
双特异性抗体：
- SL-846（DR3×IL-23R）：Shattuck Labs正在推进的双特异性抗体，已进入IND-enabling毒理学研究阶段。
- BA2201（TL1A/IL-23）：博安生物开发的双抗，临床前研究显示可高效阻断TL1A与DR3结合，在结肠炎模型中疗效显著优于单靶点抗体。
4.3 DR3激动剂的探索
在肿瘤免疫治疗领域，DR3激动剂策略也受到关注。研究发现，DR3在静息状态下高度表达于FoxP3⁺调节性T细胞（Treg）表面。使用DR3激动性抗体激活该受体可诱导Treg的快速选择性扩增。在小鼠模型中，DR3激动剂诱导的Treg扩增可预防过敏性肺部炎症，并减轻移植物抗宿主病（GVHD）。
PTX-35是一种潜在首创的TNFRSF25激动型单克隆抗体，可通过特异性激活TNFRSF25信号通路调节T细胞免疫反应，在肿瘤微环境中降低Treg的抑制活性并增强CD4⁺效应T细胞对肿瘤抗原的应答。
4.4 小分子调节剂的筛选
由于目前缺乏针对DR3/TL1A通路的小分子调节剂，研究人员建立了基于细胞的高通量筛选方法。通过对8000种化合物进行筛选，成功鉴定出12种该通路的拮抗剂，但未发现激动剂。这一研究为后续小分子药物的开发奠定了基础。
五、总结与展望
DR3作为一个药物靶点，其独特之处在于兼具促炎和促凋亡的双重功能，使其在自身免疫性疾病和肿瘤治疗中均具有应用潜力。然而，正是这种双重性也为药物开发带来了挑战——如何在不同的疾病背景下精准调控DR3信号，是实现治疗获益最大化的关键。
当前，靶向DR3/TL1A轴的药物研发正处于快速发展阶段。以SL-325为代表的DR3直接阻断抗体已进入II期临床，展现了优于TL1A抗体的潜力。与此同时，双特异性抗体的开发代表了下一代疗法的方向，旨在通过协同靶向多个通路实现更优的疗效。在肿瘤领域，DR3激动剂作为一种新型免疫治疗策略也展现出前景。

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1楼 2026-09-10 08:39:08

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