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IL-18：从炎症调控到自身免疫疾病研究的双面靶点
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简述 本文围绕IL-18的分子特征与生物学功能，系统阐述其作为IL-1家族核心成员在炎症调控和免疫应答中的重要作用，分析其在类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫病中的临床关联及研究进展。 一、IL-18的分子特征与家族定位 白细胞介素-18（Interleukin-18, IL-18）属于IL-1细胞因子超家族的重要成员，该家族根据共有受体或共受体结合方式分为三个亚家族：IL-1、IL-18和IL-36。IL-18亚家族包含IL-18和IL-37两个成员，二者通过结合共受体IL-1R5（亦称IL-18Rα）发挥作用。人IL-18基因定位于11号染色体q22.2-q22.3区域，其编码的前体蛋白由193个氨基酸残基组成，分子量约为24 kDa，缺乏经典的信号肽序列。在结构上，IL-18与IL-1β高度相似，均采用β-三叶草折叠拓扑结构，这一特征决定了它们共用相似的受体信号复合物。 二、pro-IL-18的合成与分布 由于缺乏信号肽，pro-IL-18无法通过经典的内质网-高尔基体分泌途径释放至胞外。pro-IL-18在多种组织细胞中组成型表达。在间充质细胞中，内皮细胞是pro-IL-18的重要来源。在胃肠道中，整个消化道上皮细胞均表达pro-IL-18，这与IL-18在黏膜屏障免疫中的作用密切相关。在皮肤组织中，角质形成细胞是pro-IL-18的主要来源。在中枢神经系统中，神经元和胶质细胞均可合成pro-IL-18，提示其在神经炎症中的潜在作用。此外，pro-IL-18在肝脏、肾脏、肺和骨骼肌等多种组织中也有不同程度的表达。在免疫系统中，pro-IL-18在单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞中均可被检测到。 三、IL-18的活化与释放机制 pro-IL-18需要经过蛋白酶水解加工才能获得生物学活性，这一成熟过程主要由caspase-1（亦称IL-1β转化酶）介导。caspase-1在炎症小体复合物组装后发生自身催化活化，在Asp-X位点特异性地剪切pro-IL-18，释放出具有生物学活性的成熟IL-18（由157至159个氨基酸残基组成，分子量约为18 kDa）。此外，其他蛋白酶如颗粒酶B和蛋白酶3也可在一定条件下剪切pro-IL-18，表明存在caspase-1非依赖性的替代活化途径。 四、IL-18的生理功能与信号转导 成熟IL-18通过与IL-18受体α链（IL-18Rα）结合启动信号转导，进而招募IL-18Rβ链形成高亲和力受体复合物。该复合物激活MyD88和IRAK信号通路，最终通过NF-κB和MAPK途径诱导下游基因的表达。IL-18与IL-12的协同作用是其在免疫应答中最经典的功能之一——二者联合激活T细胞和NK细胞产生大量IFN-γ，诱导Th1型免疫应答，增强细胞毒性T细胞和NK细胞的抗病毒和抗肿瘤活性。IL-18还可促进Th1细胞的分化，抑制Th17细胞的分化，参与免疫应答的平衡调控。在炎症小体介导的免疫应答中，IL-18在宿主防御感染和炎症调控中发挥重要作用。 五、IL-18与自身免疫病的临床关联 关于IL-18与类风湿关节炎的相关性，多项研究已探讨IL-18基因多态性与RA易感性之间的关系，但一项Meta分析显示不存在一致的关联。一项采用IL-18BP治疗RA的临床试验最终被终止。因此，IL-18与RA发病的相关性目前尚不明确。相比之下，临床研究显示IL-18水平升高与系统性红斑狼疮（SLE）存在关联，但目前尚无IL-18相关药物获批用于SLE治疗。 六、结语 IL-18作为一种独特的促炎细胞因子，其无信号肽的分子结构决定了其合成、加工和释放受到多层次的精密调控。其在诱导IFN-γ产生和调节Th1/Th2免疫平衡中的核心功能，使其在宿主防御和免疫调控中发挥着不可替代的作用。尽管IL-18在类风湿关节炎中的临床关联尚存争议，但其在系统性红斑狼疮中的表达升高提示其在特定自身免疫病中的潜在病理意义。人源IL-18重组蛋白作为基础研究和药物开发的重要工具，将持续为IL-18信号网络的深入解析和相关疾病治疗策略的探索提供关键支撑。  |
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