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光促流动化学合成糖基溴化物：糖类合成迎来绿色新方案
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糖基溴化物，是糖化学领域沿用超百年的核心合成砌块，是经典 Koenigs Knorr 糖基化反应的关键糖基供体，可用于低聚糖、C 糖苷、糖烯、2 脱氧糖等众多糖类衍生物的制备。传统制备糖基溴化物工艺依赖 HBr 乙酸溶液，会产生大量酸性废液，后处理繁琐、放大生产安全风险高。 近期，来自昆士兰大学 Vito Ferro 课题组发布预印本论文《Light Promoted Synthesis of Glycosyl Bromides in Flow》，报道了一种紫色 LED 光促进、可连续流动放大的糖基溴化物全新合成方法，条件温和、废弃物少、后处理简单，还可实现一锅法糖基化，为寡糖自动化合成提供了极具潜力的新路线。 传统工艺痛点重重，糖基溴合成亟待革新 糖基溴化物在糖化学中地位无可替代。早期主要依靠银盐、汞盐活化完成 O 糖苷键构建；随着新型活化体系发展，糖基溴化物重新受到科研人员重视。同时它还是合成硫苷、糖氟、糖亚胺酸酯、C 糖苷的重要前体。 传统合成手段主要有：全保护糖酯与 HBr 乙酸溶液反应；半缩醛糖的脱氧溴代；硫苷溴解等。 现有方法的短板十分突出： 1.试剂腐蚀性强，大量 HBr、乙酸废液难以处理； 2.放大规模时，操作危险性高，后处理除去过量酸耗时费力； 3.已报道的光化学合成方案，要么使用全氟己烷、四溴化碳等有毒试剂，要么反应时间长达 24 h，或是需要昂贵光催化剂，底物还要预先转化为半缩醛，实用性受限。 因此开发条件温和、环境友好、易于放大的溴化新方法，成为糖合成领域迫切的需求。 紫色 LED 光促反应：原位生成 HBr 实现高效溴代 该团队前期一直在研究Ferrier 光溴化反应，使用三氟甲苯（\(\boldsymbol{PhCF_3}\)）替代剧毒四氯化碳，选择性在糖环 C 5 位引入溴原子。实验中意外发现：提高溴素投料量，反应会从 C H 自由基溴代转向端基溴代，生成糖基溴化物。 研究人员以五乙酰葡萄糖为模型底物开展条件筛选： 紫色 LED（405 nm）作为光源； \(\boldsymbol{Br_2}\)与\(\boldsymbol{PhCF_3}\)在光照条件下发生光化学反应，原位产生 HBr； HBr 再通过经典离子机理，将全乙酰糖转化为糖基溴化物。 对照实验证实：光照是必需条件，无光照时即使加入溴素，反应完全不发生；加入碳酸钾捕获原位生成的 HBr，糖基溴产物就无法生成，转而得到 C 5 溴代副产物。自由基捕获实验也证明反应过程存在溴自由基与芳基自由基中间体。 研究进一步发现，二氯甲烷 (DCM) 作为溶剂效果最优，DCM 可以抑制 C 5 位自由基溴代副反应。最优条件确定为：底物 1 当量，溴素 1.5 当量，三氟甲苯 1.5 当量，二氯甲烷作溶剂，405 nm 紫色 LED 光照，氩气惰性氛围。 后处理极其简便：直接旋干溶剂，二氯甲烷共蒸发除去残留溴，粗产物核磁纯度就很高，可直接重结晶或者柱层析纯化。 底物普适性强，多种保护基、单糖二糖均可兼容 在最优条件下，团队对底物范围进行系统考察： 1.葡萄糖、半乳糖、甘露糖等常见全乙酰单糖，糖醛酸衍生物、L 型糖、二糖底物，都能以良好至优秀收率得到目标糖基溴； 2.苯甲酰基、特戊酰基保护的糖，甚至四糖底物同样可以高效转化； 3.C 2 位邻苯二甲酰亚胺保护的氨基糖可以顺利反应；但 N 乙酰氨基葡萄糖全乙酸酯得到复杂混合物，与已知该类糖基溴本身不稳定的文献结论一致。 克级规模间歇反应中，五乙酰葡萄糖可以拿到 93% 收率的糖基溴白色晶体。 流动光化学：分钟级停留，实现多克级快速制备 间歇放大反应存在溴素放热、试剂浓度不好控制的安全隐患，流动化学是解决该问题的绝佳方案。 研究搭建连续光流动装置：反应液经由注射器泵泵入缠绕在亚克力筒上的 PFA 管路（内径 1.5 mm，管路总容积 6.4 mL），整套管路置于 405 nm 光反应器内部。 底物浓度 0.5 M；停留时间仅 6 min；流速 1.1 mL/min； 50 min 总运行时间，产出 > 9.2 g 葡萄糖糖基溴，产率 93%；生产效率可达 32.1 mmol/h。 流动体系可以精准控制光照时间、试剂配比，很好管控溴素参与的放热反应，证明该工艺具备规模化制备的现实潜力。 一锅串联：无需分离糖基溴，直接完成糖基化 糖基溴粗产物本身纯度很高，科研人员尝试一锅法串联反应：光溴化完成，除去溶剂与残留溴之后，不做进一步纯化，直接加入糖受体，采用 4K 协同催化体系完成糖基化反应。 以全苯甲酰糖为原料，两步一锅得到二糖产物，总收率 73 89%。这套策略省去糖基溴中间体分离纯化步骤，减少操作，对自动化寡糖合成有很高应用价值。 总结与展望 该工作建立了一套紫色 LED 驱动的糖基溴合成新路线： ✅ 原位生成 HBr，酸性废弃物极少； ✅ 后处理简单，仅需旋蒸、共挥发； ✅ 底物范围广，兼容乙酰、苯甲酰、特戊酰保护的单糖、二糖、寡糖； ✅ 光流动条件下实现多克级快速合成； ✅ 粗产物可直接一锅接续糖基化反应。 该方法不仅可以用于制备各类糖基溴砌块，也有望拓展用于 C 糖苷、脱水糖醇等下游产物的一锅流动合成，为糖化学自动化合成工具箱增添新工具。    |
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