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胃癌转移背后，研究发现一条关键调控路径
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对于许多实体瘤患者来说，肿瘤转移往往是病情恶化和治疗困难的重要原因。当肿瘤还局限在一个部位时，医生有时可以通过手术、放疗等局部治疗进行控制。而一旦癌细胞进入血液或淋巴系统，并在其他部位形成新的肿瘤，治疗就会变得非常困难。美国国家癌症研究所指出，许多癌症死亡与肿瘤扩散有关。 要了解癌细胞的转移能力从何而来，需要从分子层面研究其调控机制。单细胞RNA测序等方法可以帮助研究人员寻找与转移相关的细胞群和候选调控因子。找到候选因子后，还需要进一步确认它调控了哪些基因，以及这些调控关系如何影响癌细胞转移。 2025年发表在《Cell Death & Disease》的一项胃癌研究，就沿着这条思路找到了转录因子EGR4及其直接靶点GDF15。 先找到转移灶中发生变化的细胞 研究人员收集了6名胃癌患者的原发胃癌组织及相应的淋巴结转移灶，进行单细胞RNA测序，由此获得了59,918个细胞的数据，并在上皮细胞中识别出一个与转移相关的细胞亚群。 为了寻找这一细胞亚群中活跃的调控因子，研究人员进一步分析了其中不同转录因子的调控活性。结果显示，EGR4、NEUROD1和NEUROD2的调控活性较高。结合患者数据继续分析后，研究人员发现EGR4在胃癌组织中表达升高，并且高表达与较低的患者生存率相关，因此将研究重点放在EGR4上。 随后，研究人员又比较了36名胃癌患者的原发胃癌组织和淋巴结转移灶。结果显示，淋巴结转移灶中EGR4阳性的胃癌细胞比例更高。 这些结果提示EGR4与胃癌淋巴结转移相关，但还不能确定EGR4是否参与并促进了胃癌转移。接下来，研究人员需要改变胃癌细胞中的EGR4水平，观察其行为是否随之发生变化。 EGR4是否会改变转移相关表型 研究团队分别提高和降低胃癌细胞中的EGR4水平。结果发现，EGR4过表达后，细胞的迁移和侵袭能力增强。敲低EGR4后，这两种能力随之减弱。另外，研究人员还建立了小鼠尾静脉注射模型，发现EGR4过表达增加了胃癌细胞在肺部的定植。 上述的这些结果为EGR4参与胃癌转移提供了功能证据，表明EGR4会影响转移相关表型，但它是一种转录因子，需要通过调控其他基因发挥作用。它直接结合并调控了哪些基因，成了下一步需要回答的问题。 EGR4直接调控了谁 研究团队分别开展了RNA测序和ChIP-seq实验，用来寻找EGR4直接调控的下游基因。RNA测序可以筛选出EGR4过表达后发生表达变化的基因，ChIP-seq则用于寻找基因组中的EGR4结合区域。将两组结果交叉分析后，研究人员得到11个同时具有表达变化和EGR4结合信号的候选基因，其中包括GDF15。后续经ChIP-qPCR和启动子报告实验确认，EGR4能够结合GDF15启动子并促进其转录。 为了判断GDF15是否参与EGR4引起的转移相关变化，研究人员在EGR4过表达的胃癌细胞中敲低GDF15。处理后，细胞的迁移和侵袭能力减弱。结合这些结果，研究人员认为EGR4可以通过促进GDF15表达，来影响胃癌细胞的转移相关表型。 ChIP实验提供了关键数据 在这项EGR4研究中，ChIP-seq和ChIP-qPCR提供了关键证据。研究人员先对表达带有Flag标签的EGR4蛋白的细胞进行交联，再通过超声将染色质处理至100到500 bp。片段化完成后，使用Flag抗体富集与EGR4结合的染色质，解除交联并纯化DNA，最后用于测序或qPCR分析。通过这些实验，研究人员定位并验证了EGR4在GDF15启动子区域的结合。 稳定获得符合目标片段范围的染色质，是后续抗体富集和检测的重要基础。为提高ChIP实验数据的信号质量，达远辰光提供一系列非接触式聚焦超声设备，通过调节声学能量和处理时间，并配合低温处理，便于根据不同细胞样本和试剂盒规定的片段范围优化超声条件，获得适合后续免疫富集的片段化染色质样本。 参考文献： Liu W, Li Y, Liang L, et al. EGR4 transcriptionally upregulates GDF15 to promote gastric cancer metastasis. Cell Death & Disease. 2025;16:807. DOI: 10.1038/s41419-025-08095-w. |
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