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从临床到专利：双抗靶点机制、研发方向梳理与一站式开发解决方案
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从临床试验到专利布局 根据国家癌症中心陈万青教授团队发表在Nature Reviews Clinical Oncology的综述文章，2024年我国全年新发恶性肿瘤515.06万、死亡258.22万，占据全球25%的癌症新发与死亡数量。耐药性和晚期癌症低生存率是重大挑战。双特异性抗体作用一种新兴的治疗策略备受关注。 双抗同时靶向两个不同的抗原或表位，其开发需要靶点筛选、双抗制备、功能验证等一系列过程。义翘神州依托成熟的重组蛋白表达平台，提供高质量、高活性的靶点蛋白及定制服务，还拥有超过40种双抗的生产经验，候选分子筛选、机制研究及功能验证提供技术服务。义翘神州还提供多样化的体外功能验证服务，包括SPR/BLI亲和力检测、体外活性检测等，全面助力双特异性抗体的开发需求。 一、以史为鉴，靶向未来 根据罗氏制药在mAbs的综述文章，截至2025年底全球进行临床阶段的多特异性抗体（migs）有1500余项、173个靶点组合、超过150家研发企业，其中有358款处于活跃的在研项目，20款已获批上市。在适应症方面，86%为肿瘤领域，且76% migs用于实体瘤治疗研发。在非肿瘤领域主要是炎症和自身免疫性疾病方向，其次是血液疾病、代谢性疾病、血管疾病等。 双抗/多抗研究呈现出靶点组合高度集中的状态。其中效应细胞重定向占比高达44%，以CD3结合靶点与肿瘤抗原组合的T细胞衔接器为主，直接将T细胞、NK细胞等免疫效应细胞精准桥接至肿瘤细胞。 免疫检查点以31%的比例成为第二核心机制，通过靶向两个不同的免疫检查点解除肿瘤对免疫细胞的抑制，如PD-1/CTLA-4、PD-1/LAG-3，或者通过共刺激信号（4-1BB、CD28）直接激活免疫细胞，有效解决单靶点免疫治疗的耐药难题。 其他重要的靶点还包括细胞因子或受体的双重阻断、有效载荷的靶向递送及借助血脑屏障穿梭技术进行脑部递送等。 双抗/多抗相关靶点统计 中山大学孙逸仙纪念医院的研究团队近期在Nature Biotechnology发表文章，对双特异性抗体的专利格局进行梳理，CD3相关的靶点约占双抗专利的三分之一。CD3双抗同时靶向肿瘤细胞和T细胞，在血液肿瘤和实体瘤研究中均匀突出表现。在TOP15的靶点组合中有7种组合与CD3相关，其“搭子”有：BCMA、CD20、CD123、LMP-1、CD27、GPRC5D、CD19。 除CD3外，新的靶点组合同样潜力巨大。PD-1+LAG-3通过抑制两个免疫检查点增强T细胞杀伤能力。2026年5月27日新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表了Zanidatamab（HER2双表位）的HERIZON-GEA-01试验的III期数据，为HER2阳性晚期胃食管癌一线治疗提供新循证依据。Zenocutuzumab（HER2+HER3）在NRG1融合阳性胆管癌中具有良好的疗效和安全性。 双抗专利中TOP15的靶点类别及组合 二、双抗作用机制综述 双抗专利格局从作用机制来看，T细胞重定向以34.1%占居首位，信号通路调节（21.6%）和共刺激受体抑制（15.2%）分别位居第二和第三。抗原封存与清除（5.7%）、双免疫细胞激活（3.9%）和NK细胞重定向（3.7%）虽然占比低，但在特定疾病（如霍奇金淋巴瘤）中显示出独特价值。药物靶向递送、双靶点结合和巨噬细胞重定向等机制也有应用，体现出双抗技术作用模式的多样性。 T细胞衔接器（TCE）能促进免疫效应细胞与肿瘤细胞之间形成免疫突触，诱导细胞毒杀伤作用。这类BsAbs具有两个不同的结合位点，分别靶向癌细胞表面特定抗原和结合TCR复合物。因此，TCE的一个臂被设计为特异性结合癌细胞表面的肿瘤相关抗原（TAA），比如CD19、CD20、BCMA、CD123、HER2、EGFR等，另一个臂上结合CD3。CD3的结合触发T细胞激活，释放细胞毒性分子（如穿孔素、颗粒酶），穿透并破坏癌细胞。同时T细胞还会释放细胞因子（如IFN-γ、TNF-α），通过募集免疫细胞并促进肿瘤细胞的炎症，进一步增强免疫杀伤效果。 科研人员还开发出自然杀伤细胞衔接器（NKCE）、巨噬细胞衔接器等。NKCE靶向NK细胞表面受体，比如CD16a（FcγRIIIa）、NKG2D、NKp30、NKp46。CD16a研究较多，可强效激活NK细胞。NKG2D、NKp30、NKp46等可作为替代激活靶点，有利于持久免疫应答以及募集更多的免疫细胞亚群。巨噬细胞衔接器双抗主要以CD47低亲和力加肿瘤相关抗原高亲和力设计为主。新兴的研究策略聚焦于直接激活CD40、C型凝集素样受体等巨噬细胞活化受体，将肿瘤微环境内的巨噬细胞重编程为促炎、杀肿瘤表型。 双免疫检查点抑制剂主要靶点有PD-1、PD-L1、CTLA-4等。双免疫抗体可同时作用于免疫应答的不同阶段，或同步阻断多重免疫抑制通路，实现单药难以达成的抗肿瘤协同效果。LAG-3、TIGIT、TIM-3等多高表达于终末期耗竭T细胞，常与PD-1共表达介导耐药。PD-1还会与细胞表面蛋白CD45、CD73组合成双抗。目前还有一个赛道研究较火热，即PD-1/L1与细胞因子（IL-21、IL-2、IL-15等）融合的双功能分子。 三、双抗开发一站式解决方案 目前主流的双抗表达系统有原核系统（大肠杆菌）、哺乳动物细胞（CHO、HEK293）、无细胞表达系统。大肠杆菌优势在于成本低、操作简单。从接种到收获仅需24-48小时，适合早期候选抗体的快速筛选。而大肠杆菌无糖基化修饰、易形成包涵体，主要用于生产非IgG样双抗。 CHO细胞是目前双抗生产的首选系统，具有翻译后修饰、避免免疫原性、高产量等优势。通过培养基和培养工艺优化，CHO细胞的抗体滴度可达10-15 g/L。据统计，全球获批的双抗中，80%以上由CHO生产。HEK293细胞的优势在于瞬转效率高，其糖基化更接近人类天然抗体。但由于其滴度低于CHO细胞、长期培养稳定性差，因此主要用于临床前研究或小批量生产。无细胞蛋白合成系统以外源DNA或mRNA为模板，实现蛋白的体外合成，表达过程缩短至几小时，更加快速、高效。 义翘神州拥有超40种双特异性抗体生产经验，包括BiTE、Diabody、CrossMab、DVD-IgG等多种形式，建有自主优化的CHO、HEK293和无细胞表达平台，支持负责双抗分子设计与表达。义翘神州技术平台双抗生产服务成功率超过90%，高通量哺乳动物表达平台具有每月10000+的抗体生产能力，支持IgG、scFv、VHH等多种抗体形式的表达制备。 义翘神州拥有丰富的靶点蛋白产品，涵盖免疫检查点、肿瘤相关靶点、细胞因子受体等，可用于结合活性验证及功能评估。靶点蛋白经过抗体结合活性验证，部分还经过生物类似药（biosimilar）活性验证。义翘神州还提供多样化的体外功能验证服务，包括SPR/BLI亲和力检测、体外活性检测等，全面助力双特异性抗体的开发需求。    |
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