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突破秒级反应极限！铁光催化+连续流臭氧化如何实现硫醚到砜的7秒绿色转化？
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砜类结构广泛存在于药物分子和功能材料中——抗炎药罗非昔布、抗癌药比卡鲁胺、抗菌药替硝唑均含有这一关键骨架。从硫醚直接氧化为砜，是构建这一结构最原子经济的方式。然而，这一转化面临一个根深蒂固的动力学困境：硫醚到亚砜的第一步氧化远快于亚砜到砜的第二步氧化，反应极易停在亚砜中间体。传统方法依赖间氯过氧苯甲酸、高锰酸盐等化学计量氧化剂，不仅成本高昂，更产生大量废弃物。 臭氧——由氧气生成的绿色强氧化剂——似乎是理想答案。但当它被引入连续流微反应器时，却暴露了一个令人困惑的“反应性悖论”：在连续流固有的秒级停留时间内，即便强如臭氧，也无力跨越第二步氧化的动力学能垒，反应依然停在亚砜。如何在7-9秒内完成从硫醚到砜的直接转化？2026年发表于 Green Chemistry 的一项研究给出了突破性答案。 一、当臭氧遭遇“秒级”困境：连续流中的反应性悖论 连续流技术凭借其优异的传质传热效率和精准过程控制，是安全驾驭臭氧这类高能绿色氧化剂的理想平台。此前已有多种连续流硫醚氧化方法被报道：Mangiavacchi等以SeO₂催化、10当量H2O2、10分钟以上停留时间实现转化；Noël团队开发了电化学策略，仍需10-15分钟；而即便在光催化下使用更温和的O₂，反应也几乎无一例外地止步于亚砜。 合乎逻辑的下一步是引入更强的氧化剂——臭氧。在连续流反应器中，臭氧的强氧化性似乎理应轻松跨越动力学瓶颈，实现硫醚到砜的快速直接转化。然而，事实恰恰相反。Kappe和Monbaliu两个课题组独立证实：在连续流中直接臭氧化，反应始终止步于亚砜，要推进到砜必须额外增加高浓度H₂O₂的下游氧化步骤。这一系列工作揭示了一个更根本的科学挑战：在超快连续流 regimes 中，氧化剂的本征反应性远远不够——即使是臭氧，也无法在数秒的时间尺度内跨越特定的动力学能垒。 二、铁光催化“解锁”臭氧：活性氧物种的原位生成策略 研究团队的核心洞察在于：与其依赖臭氧的直接反应性，不如设计一个催化体系在反应中原位生成更具反应活性的物种，与臭氧协同完成氧化。基于这一思路，他们开发了铁光催化臭氧活化新范式——以廉价易得的硝酸铁为催化剂、TBAB为添加剂，在405 nm可见光照射下，于0°C的乙腈溶液中实现了硫醚到砜的直接、高选择性氧化。 对照实验清晰揭示了各组分的作用：无铁催化剂时，选择性急剧下降，亚砜为主要产物；无光照时，砜收率降至81%；既无催化剂又无光照时，反应几乎 exclusively 生成亚砜。这表明，铁催化剂与可见光的协同作用是跨越第二步氧化动力学能垒、实现超快转化的关键。 机理研究进一步揭示了这一协同效应的本质。在可见光照射下，Fe³⁺配合物发生配体到金属的电荷转移（LMCT），产生激发态。一方面，硫醚向Fe³⁺的单电子转移生成Fe²⁺和硫醚自由基正离子；Fe²⁺被臭氧氧化再生Fe³⁺，同时臭氧获得电子形成不稳定的臭氧阴离子自由基，后者迅速分解为超氧阴离子自由基（·O₂⁻）和氧气。另一方面，激发态Fe³⁺作为光敏剂，通过能量转移将基态氧分子转化为单线态氧（¹O₂）。·O₂⁻和¹O₂这两种活性氧物种正是协同臭氧、克服动力学障碍的关键。 EPR光谱实验直接捕获了DMPO-·O₂H加合物的特征六线信号和TEMP-¹O₂的典型1:1:1三重峰信号。自由基淬灭实验也证实：加入·O₂⁻淬灭剂p-BQ或¹O₂淬灭剂DABCO均使反应受到不同程度抑制，而羟基自由基淬灭剂叔丁醇即使加入10当量也几乎无影响。 三、7-9秒：从底物拓展到药物合成的全维度验证 在最优条件下（10 mol% Fe(NO₃  ₃·9H₂O，20 mol% TBAB，MeCN，0°C，405 nm LED，O₃/O₂流），研究团队以7-9秒的停留时间完成了46种砜类化合物的合成，收率38-99%。芳香硫醚方面，无取代及含甲基、甲氧基等供电子基团的底物均获优异收率（2a-2e，75-96%）；大位阻二芳基硫醚亦以93%收率得到目标产物。S-甲基被乙基、环丙基、苄基等替换时，收率保持高水平。含酚羟基底物的羟基在反应中完好保留；含卤素及硝基、氰基等强吸电子基 的底物同样高效转化（2o-2p）。杂环和多环骨架以及非芳香族底物同样适用（2r-2v）。 更具实用价值的是药物分子的直接合成。罗非昔布关键中间体以94%收率获得（2w）；氨苯砜关键中间体收率89%（2x）；抗菌药替硝唑成功合成（2y）；抗炎药舒林酸活性代谢物砜衍生物（2aa）因烯烃对臭氧解裂解的敏感性收率为38%；抗前列腺癌药物比卡鲁胺以93%优异收率直接制得（2ab）。此外，团队还设计合成了一系列新型氨基甲酸酯类砜化合物，在拟南芥根生长抑制实验中，化合物2aj在100 ppm浓度下表现出95.6%的根生长抑制率，展现出作为新型除草剂先导化合物的潜力。 四、规模化与可持续性：从克级放大到催化剂循环 在克级放大实验中：对于苯甲硫醚，底物浓度提高10倍（17 mM → 170 mM）、总流速提高1.8倍，产品通量提升18倍，收率保持96%，产率达2.8 g/h。对于比卡鲁胺，浓度提高5倍（17 mM-86 mM）、流速提高2倍，通量提升10倍，收率保持93%，产率达4.1 g/h。 催化剂可回收性方面：利用铁催化剂高水溶性的特点，通过液-液萃取即可实现产物与催化剂的分离。在比卡鲁胺的克级合成中，含催化剂的水相被直接回收并用于四个连续循环，每次收率均超过90%，未观察到明显活性衰减。 绿色化学指标同样亮眼：以元素氧为唯一氧源的臭氧由氧气现场生成；铁是地壳中含量最高的过渡金属之一，廉价且低毒；可见光驱动减少了能源消耗；催化剂可循环大幅降低了成本和废弃物。该工作被期刊编辑特别标注了绿色化学贡献。 五、从“秒级反应”到“选择性开关”：连续流的精准操控 连续流微反应器的一个标志性优势是对反应参数的精准控制。研究团队巧妙利用这一特性：通过调控臭氧浓度实现亚化学计量控制，可选择性地将氧化停在亚砜阶段，并在多种底物上验证了这一化学选择性开关的普适性 (3a-3j)。这一“一键切换”能力——从砜到亚砜的选择性调控——在批次反应中几乎不可能实现，却是连续流技术赋予的独特优势。          |
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