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【IF 14.3】靶向 FAP/OLN：破解衰老成纤维细胞驱动的牙周炎骨损伤
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近期发表于《Advanced Science》（IF=14.3）的研究揭示，牙周炎中牙龈成纤维细胞衰老伴mTOR通路过度激活，导致FAP表达上调、内源性抑制剂OLN降低，形成FAP/OLN失衡。单细胞测序显示FAP⁺成纤维细胞与巨噬细胞通讯增强。机制上，FAP促进巨噬细胞向促炎及破骨分化表型极化，加剧牙周组织炎症与骨吸收。利用FAP选择性小分子抑制剂（Ac-Gly-BoroPro）牙周局部注射，可有效减轻牙槽骨丢失与胶原降解。优爱产品重组小鼠FAP蛋白（UA010165）用于体外刺激巨噬细胞，验证了FAP促进破骨分化标志物表达并抑制修复基因表达的作用，为阐明FAP调控巨噬细胞表型的机制提供了关键模型。该研究为牙周炎FAP靶向治疗提供了新策略。 文献标题：Senescent Fibroblasts Drive FAP/OLN Imbalance Through mTOR Signaling to Exacerbate Inflammation and Bone Resorption in Periodontitis 发表期刊：《Advanced Science》（IF=14.3） 发表时间：2024年12月24日 DOI：10.1002/advs.202409398 核心试剂：FAP His Tag Protein, Human #UA010165 【研究思路】衰老成纤维细胞通过mTOR信号驱动FAP/OLN失衡加剧牙周炎炎症与骨吸收 1. 通过孟德尔随机化分析结合临床样本及牙周炎小鼠模型，证实FAP水平升高与牙周炎易感性呈正相关，并发现牙周炎组织中FAP表达上调、内源性抑制剂OLN表达降低，形成FAP/OLN失衡。单细胞测序鉴定牙龈成纤维细胞为FAP与OLN的主要来源，且牙周炎相关成纤维细胞表现出ROS升高、细胞衰老及mTOR通路激活特征。 2. 通过体外H₂O₂诱导成纤维细胞衰老模型及雷帕霉素抑制mTOR通路，证实细胞衰老通过mTOR信号驱动FAP/OLN表达失衡。体内衰老细胞清除实验进一步验证，清除衰老细胞可恢复FAP/OLN平衡，明确了"成纤维细胞衰老——mTOR激活——FAP/OLN失衡"的分子机制。 3. 通过CellChat细胞互作分析发现，FAP⁺成纤维细胞与巨噬细胞间通讯在牙周炎中显著增强。优爱产品重组小鼠FAP蛋白（UA010165）用于体外刺激巨噬细胞，验证了FAP可促进破骨分化标志物（CTSK、OSCAR）表达并抑制修复相关基因（IL10、TGFB1）表达，证实FAP通过诱导巨噬细胞促炎及破骨分化表型加剧牙周组织破坏。利用FAP选择性小分子抑制剂（Ac-Gly-BoroPro）进行牙周局部注射，有效减轻了牙槽骨丢失与胶原降解。 4. 该研究揭示了"成纤维细胞衰老——mTOR——FAP/OLN失衡——巨噬细胞极化"的牙周炎进展新机制，并为FAP靶向治疗牙周炎提供了新策略。 【实验结果及核心发现】 1. FAP/OLN失衡与牙周炎的相关性验证 孟德尔随机化分析证实FAP水平升高与牙周炎风险呈正相关（OR=1.096，p=0.027）。临床样本及LIP小鼠模型均显示，牙周炎组织中FAP表达显著上调、内源性抑制剂OLN表达降低，形成FAP/OLN失衡。单细胞测序鉴定牙龈成纤维细胞为FAP与OLN的主要来源。 2. 成纤维细胞衰老通过mTOR信号驱动FAP/OLN失衡 单细胞测序显示牙周炎相关成纤维细胞富集衰老及mTOR通路特征。体外H₂O₂诱导衰老模型证实，衰老成纤维细胞FAP上调、OLN下调，并伴随mTOR通路激活及P16/P21表达升高。雷帕霉素抑制mTOR可逆转FAP/OLN失衡并减轻衰老表型。体内衰老细胞清除（ABT263）可恢复FAP/OLN平衡。 3. FAP通过调控巨噬细胞表型加剧牙周组织破坏 CellChat分析显示FAP⁺成纤维细胞与巨噬细胞间通讯在牙周炎中显著增强。优爱产品重组小鼠FAP蛋白（UA010165）刺激巨噬细胞后，破骨分化标志物（CTSK、OSCAR）表达升高，修复基因（IL10、TGFB1）表达降低。FAP选择性抑制剂（Ac-Gly-BoroPro）可逆转上述效应，并减轻牙槽骨丢失与胶原降解。 4. 结论 该研究揭示"成纤维细胞衰老——mTOR——FAP/OLN失衡——巨噬细胞极化"驱动牙周炎进展的新机制，FAP可作为牙周炎治疗的潜在靶点。 【文献总结】 针对牙周炎炎症与骨破坏的治疗难题，该研究揭示衰老成纤维细胞通过mTOR信号驱动FAP/OLN失衡，促进巨噬细胞向促炎及破骨分化表型极化，加剧牙周组织破坏。研究证实FAP选择性小分子抑制剂（Ac-Gly-BoroPro）可有效减轻牙槽骨丢失与胶原降解。 |
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