| 查看: 32 | 回复: 0 | |||
[交流]
TMEM175：从溶酶体“离子阀门”到帕金森病与肿瘤免疫的新靶点
|
|
在细胞内部，溶酶体常被称为细胞的“回收站”。它负责降解蛋白质、脂质、核酸以及受损的细胞器。要完成这些任务，溶酶体内部必须维持一个稳定的酸性环境，同时还需要精确调节膜电位和离子稳态。这意味着，溶酶体并不是一个简单的“酸性囊泡”，而是一个高度复杂的离子调控系统。 在这个系统中，有一个越来越受到关注的蛋白质：TMEM175。它是一种位于溶酶体膜上的离子通道，能够参与钾离子和质子通透，并帮助维持溶酶体的膜电位与酸碱平衡。过去十余年间，TMEM175 的研究已经经历了一个非常有代表性的转变：从“发现一个新的溶酶体离子通道”，到“解析它如何导通离子”，再到“寻找能够调控它的小分子”，最终延伸到神经退行性疾病和肿瘤免疫治疗。 溶酶体上的“智能阀门”：TMEM175 溶酶体内部的酸性环境主要由V型H⁺-ATPase建立，V-ATPase不断将质子泵入溶酶体，使腔内pH降低。但是如果只有质子不断进入，溶酶体膜两侧很快就会形成巨大的电位差。这种电位差会反过来限制更多质子的进入。因此，溶酶体需要其他离子通道协同工作，通过离子流动来“消散”电位，从而帮助V-ATPase持续维持酸性环境。TMEM175正是在这个过程中发挥作用的重要离子通道。 研究显示，TMEM175可以通透K⁺，同时也具有质子通透性，并参与调节溶酶体的电压和pH梯度。因此，可以把TMEM175理解为溶酶体膜上的一个重要“离子阀门”。它的开启与关闭会影响：溶酶体膜电位、溶酶体酸化、蛋白质和细胞器降解、氧化应激、细胞代谢、炎症信号。也正因为如此，TMEM175 的异常可能会影响多个疾病过程。 结构研究：TMEM175为什么“与众不同”？ 2017年发表的一项结构研究，首次揭示了TMEM175家族独特的通道结构。研究发现，细菌来源的TMEM175并不是经典的四聚体钾离子通道结构，而是由四个亚基组成一个四聚体通道。每个亚基包含6个跨膜螺旋。经典钾离子通道通常具有TVGYG 选择性滤过序列。 但TMEM175并没有这个经典序列。相反，它利用一个非常狭窄的疏水性通道来实现离子选择性。结构研究显示，TMEM175 的离子通路呈现出类似“沙漏”的形态。通道中央存在一个非常狭窄的疏水性瓶颈。其中，第一层高度保守的异亮氨酸残基，对于K⁺选择性具有关键作用。当这些残基发生突变时，通道的离子选择性会发生明显改变。TMEM175并不是简单地“有一个孔让离子通过”，而是通过精确的空间尺度、疏水环境和离子脱水过程共同决定离子选择性。 TMEM175与帕金森病：一个溶酶体通道为何会影响神经退行性疾病 帕金森病（PD）是全球第二大神经退行性疾病。全基因组关联分析（GWAS）发现，TMEM175基因的功能缺失型突变，会显著增加患帕金森病的风险。相反，一种增强其功能的突变则具有保护作用。神经元需要持续清除错误折叠蛋白、受损线粒体、细胞废物、聚集的α-synuclein等。如果溶酶体不能正常工作，这些物质就可能逐渐积累。而TMEM175正是维持溶酶体离子稳态和功能的重要组成部分。 因此，一个非常有吸引力的治疗假设出现了：如果 TMEM175 功能下降会增加疾病风险，那么药物激活 TMEM175，是否可以改善溶酶体功能？这使TMEM175从一个基础生物学研究对象，逐渐成为潜在的药物靶点。 寻找TMEM175激活剂：从960种FDA药物中筛选 TMEM175作为潜在治疗靶点，一个关键问题是：有没有可以直接激活它的小分子？近年来，科学家们通过筛选960种FDA批准的药物，发现了几种哮喘药——扎鲁司特（Zafirlukast）、孟鲁司特（Montelukast）、普仑司特（Pranlukast），竟能直接激活TMEM175！这些化合物原本属于CysLT1R（Cysteinyl Leukotriene Receptor 1，半胱氨酰白三烯1型受体拮抗剂），原本并不是作为TMEM175激活剂开发的。但在新的筛选体系中，它们表现出了激活 TMEM175 的能力。这就是典型的：药物再定位（Drug repurposing）。相比从零开始开发一个全新的化合物，药物再利用可能有机会缩短早期开发周期。但是并不意味着这些药物已经可以用于治疗帕金森病。从“在细胞中激活靶点”到“在动物中改善疾病”，再到“在人类临床中证明疗效”，中间仍然存在很长的开发路径。 不同小分子如何激活TMEM175？ 这项研究中，一个非常有意思的发现是：不同药物可能通过不同机制激活同一个离子通道。研究显示：DCPIB、zafirlukast和pranlukast的激活作用主要不依赖 AKT。而montelukast的作用则可能同时直接激活 TMEM175并通过 AKT 间接增强 TMEM175 活性。研究团队还通过结构建模和突变实验发现了一个重要区域。在TMEM175的T119和H449附近，存在一个与通道构象变化相关的结构区域。 当这些位点发生突变时，多种激活剂的药理作用发生变化。H449A突变降低了多个激活剂的敏感性；T119A 突变甚至产生了持续开放的通道表型。说明T119-H449附近的结构区域可能参与TMEM175的开关控制。 从药物研发角度看，这类信息非常重要。因为只有知道：药物可能结合在哪里；通道如何打开；哪些氨基酸控制构象变化；研究人员才有机会进一步进行结构导向的药物设计。 TMEM175的新身份：肿瘤免疫调控因子 如果说 TMEM175 过去主要与溶酶体、神经退行性疾病、帕金森病联系在一起，那么最新研究则将它带到了一个完全不同的领域：肿瘤免疫。2026 年发表的一项研究发现：在髓系细胞，尤其是巨噬细胞中，缺失TMEM175可能增强抗肿瘤免疫。研究团队在黑色素瘤和肺癌小鼠模型中发现：巨噬细胞中的TMEM175 条件性敲除能够抑制肿瘤生长、减少肿瘤转移、增加M1-like巨噬细胞、减少 M2-like巨噬细胞、促进CD4⁺ T细胞募集、促进CD8⁺ T细胞募集和活化、增强 NK细胞相关免疫反应等。简而言之，TMEM175缺失使肿瘤微环境更加偏向抗肿瘤状态。 TMEM175缺失为什么能够激活抗肿瘤免疫？ 这项研究提出了一个非常有意思的机制链条，阐明了TMEM175缺失如何一步步抑制肿瘤生长。这条机制链非常值得关注。因为它将“溶酶体离子稳态”与“炎症小体激活”以及“适应性免疫激活”连接在了一起。在TMEM175缺失的巨噬细胞中，肿瘤细胞碎片进入细胞后，会造成更明显的溶酶体应激。随后，溶酶体膜通透性增加，Cathepsin B释放到胞质中，促进NLRP3炎症小体激活。最终，IL-1β和IL-18等炎症因子释放。而这些炎症因子又进一步促进免疫细胞活化。 TMEM175缺失为什么能够激活抗肿瘤免疫？ 这项研究还给出了一个具有转化潜力的结果。TMEM175缺失小鼠对抗PD-1治疗表现出更好的响应。这意味着，TMEM175可能成为免疫检查点治疗的一个潜在联合靶点。理论上，TMEM175抑制可能通过改变巨噬细胞状态、增强炎症小体信号、促进肿瘤抗原交叉呈递和增强T细胞浸润和活化，从而改善肿瘤微环境。而抗PD-1则可以进一步解除T细胞受到的免疫抑制，两者可能形成互补。这为未来的联合免疫治疗提供了新的研究方向。需要强调的是，目前这些结果主要来自动物和细胞实验。TMEM175是否能够成为真正的临床肿瘤治疗靶点，还需要更多研究验证。 一个矛盾：TMEM175到底应该被激活还是抑制？ 看到这里，很多人可能会产生一个问题：在帕金森病中，研究者希望激活 TMEM175；而在肿瘤免疫中，研究发现TMEM175缺失有利于抗肿瘤免疫。那么，TMEM175到底应该激活还是抑制？ 答案是：取决于疾病背景、细胞类型和治疗目标。 在神经系统中TMEM175功能下降→溶酶体功能受损→蛋白质和细胞器清除能力下降→可能促进神经退行性病变。因此：神经退行性疾病方向可能更关注TMEM175激活。 而在肿瘤免疫中巨噬细胞中的TMEM175缺失→溶酶体应激增强→ NLRP3炎症小体激活→抗肿瘤免疫增强。因此：肿瘤免疫方向可能更关注特定细胞中的TMEM175抑制。 一个靶点并不一定天然对应一个固定的治疗方向。未来更理想的治疗方式，可能不是简单地“全身激活”或“全身抑制”TMEM175，而是实现：组织特异性、细胞特异性和疾病状态特异性的调控。 从结构到药物，再到疾病：TMEM175研究正在形成完整链条 回顾TMEM175的研究进展，可以看到一条非常清晰的技术路线，包括发现功能、解析结构、理解疾病机制、寻找药物调控方式、解析药物作用机制最终到拓展疾病领域。这条路线实际上体现了现代药物研发中的一个重要趋势：从结构生物学出发，连接功能生物学、药理学和疾病机制，最终寻找可干预的治疗靶点。 TMEM175不仅仅是一个“离子通道” 从目前的研究来看，TMEM175至少具有三重身份： · 溶酶体离子稳态调控者：维持溶酶体膜电位和酸性环境。 · 神经退行性疾病相关靶点：其功能缺失可能影响溶酶体和线粒体功能，并增加帕金森病风险。 · 肿瘤免疫调控节点：巨噬细胞中TMEM175缺失可以通过溶酶体应激、NLRP3炎症小体和抗原交叉呈递增强抗肿瘤免疫。 更有意思的是：同一个蛋白，在不同疾病中可能需要完全相反的药理学策略。这正是生物医学研究的复杂性所在。未来，TMEM175 研究可能继续沿着几个方向发展，例如：更高选择性的TMEM175激活剂、TMEM175抑制剂、针对帕金森病相关突变的功能“救援”药物、TMEM175与免疫检查点抑制剂的联合治疗、基于冷冻电镜结构的结构导向药物设计、针对特定组织或细胞类型的TMEM175调控策略等。 从一个位于溶酶体膜上的离子通道，到潜在的神经退行性疾病和肿瘤免疫治疗靶点，TMEM175的研究正在展示一个典型的现代生命科学发展路径： 结构 → 功能 → 药理 → 疾病 → 治疗。而这条路径，也许才刚刚开始。 参考文献： Zhang Z, li X, Lu T, et al. Deficiency of lysosomal TMEM175 in myeloid macrophages exerts anti-tumor immunity via inflammasome and cross-presentation pathway. Nat Commun. 2026; 17, 2770. Lee C, Guo J, Zeng W, et al. The lysosomal potassium channel TMEM175 adopts a novel tetrameric architecture. Nature. 2017; 547, 472–475. Li K, Janve VS, Le SD, et al. Activation of TMEM175 lysosomal ion channels by CysLT1 receptor antagonists. Am J Physiol Cell Physiol. 2026; 330(4): C715-C726. |
回复此楼» 猜你喜欢
面上项目filecode邪修
已经有6人回复
-
应该是93bebmhtak前后十一个字符比较关键
已经有14人回复
-
2026国自然放榜时间
已经有4人回复
-
关于代码变化问题，想知道的进来
已经有22人回复
-
这样的filecode谁见过
已经有21人回复
-
filecode与中标关系的预测
已经有5人回复
-
fileCode有新解读？
已经有18人回复
-
关于filecode，很负责任的告诉大家
已经有7人回复
-
【2027博士申请】纳米药物递送方向
已经有5人回复
-
关于豆爷回答的JTJC与%2F数量
已经有7人回复
» 本主题相关商家推荐: (我也要在这里推广)
20