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从中央孔道到调控口袋：离子通道药物如何走向选择性设计？
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离子通道是细胞膜上的“分子开关”。它们控制钠、钾、钙等离子进出细胞，并参与神经兴奋、肌肉收缩、疼痛感知和体温调节等多种生理过程。一旦离子通道的表达或功能发生异常，正常的离子流动和细胞信号传递就可能受到影响，进而参与多种疾病的发生发展。因此，离子通道很早就成为药物研发的重要靶点。 研究人员发现，在疼痛、癫痫和心律失常等疾病中，部分离子通道会出现过度激活或异常放电的情况。因此，降低相关通道的活动，是离子通道药物研发中一种常见的治疗思路。最直接的方法，就是让小分子进入通道的中央孔道，阻碍离子通过，或者稳定通道的关闭或失活状态。像局部麻醉药、部分抗癫痫药和抗心律失常药，都在一定程度上采用了这种策略。 但这种思路也带来了选择性问题。同一家族的离子通道通常具有相似的孔道结构，一个能够阻断目标通道的分子，也可能同时影响到其他亚型。对于参与神经、骨骼肌和心脏电活动的离子通道来说，这类非选择性抑制可能干扰其他组织的正常功能，并带来安全性风险。 因此，对离子通道药物而言，能否抑制目标通道只是第一步，更关键的是能否选择性地作用于目标亚型。为了提高选择性，研究人员不仅需要关注中央孔道，还要分析电压感应结构域、胞外环等区域在不同亚型之间的结构差异，以及远端位点是否会通过别构作用影响药物结合和通道状态。 然而，要把这些潜在的选择性因素真正用于药物设计，还需要获得更直接的结构证据，以确认小分子的实际结合位置及其与周围残基的相互作用。但由于离子通道嵌在脂质膜中，并且会在不同功能状态之间不断发生构象变化，传统结构生物学方法往往难以稳定捕获其复合物，也难以清晰呈现局部的配体结合细节。 不过，随着冷冻电镜等结构技术的发展，研究人员开始能够更加直接地观察离子通道的整体结构和小分子结合方式。在此基础上，研究人员不仅可以发现新的结合口袋，还可以进一步分析不同结构区域如何共同影响药物选择性和通道状态。NaV1.7、NaV1.8和TRP通道的相关研究，正从不同角度展示这种变化。 NaV1.7：疼痛靶点中出现的新结合口袋 NaV1.7是人体九种电压门控钠通道亚型之一，由SCN9A基因编码，主要表达于背根神经节等外周感觉神经元。它参与调节神经元的兴奋性，并在疼痛信号的产生和传导中发挥重要作用。人类遗传学研究发现，NaV1.7功能增强可能导致严重的疼痛综合征，而功能缺失则可能造成先天性痛觉缺失。正因如此，NaV1.7长期以来被视为非阿片镇痛药的重要靶点。 不过，明确的疾病关联并没有直接转化为成功的药物。多款NaV1.7抑制剂在临床开发中未能取得预期结果，部分候选物受到活性、靶点覆盖、药代性质和潜在脱靶作用等因素限制。要进一步优化这类分子，研究人员需要更准确地了解它们在NaV1.7上的结合位置和作用方式。 2023年发表在《eLife》的一项研究，通过冷冻电镜解析了多种抑制剂与NaV1.7第四电压感应结构域的复合物结构。研究发现，酰基磺酰胺代表化合物GDC-0310并没有采用此前推测的结合方式，而是进入了一个此前未被识别的口袋。这个口袋与芳基磺酰胺的结合区域相邻并存在部分重叠，但两类化合物在VSD4中的延伸方向和具体结合空间并不相同。 基于两个相邻口袋的空间关系，研究人员进一步设计了能够同时占据两处区域的杂合抑制剂，并通过新的复合物结构验证了其结合方式。虽然这些分子仍处于概念验证阶段，但这一研究说明，中央孔道之外的电压感应结构域可以提供新的药物结合空间，也可以为离子通道抑制剂的结构优化提供新的方向。 NaV1.8：选择性不只取决于直接接触 与NaV1.7一样，NaV1.8也是一种主要分布于外周感觉神经元的电压门控钠通道。它由SCN10A基因编码，具有激活电位较高、失活较慢等特点，能够支持感觉神经元重复放电，因此与疼痛信号传导密切相关。 2022年，Huang等人在《PNAS》发表了一项关于NaV1.8的结构研究。研究团队通过冷冻电镜解析了人源NaV1.8与抑制剂A-803467形成的复合物结构。结果显示，A-803467结合于NaV1.8的中央孔腔，并在选择性过滤器下方阻碍钠离子通过。 进一步的结构分析和功能实验发现，Thr397和Gly1406虽然没有直接参与A-803467的结合，却会影响NaV1.8对该化合物的敏感性。这表明，药物对NaV1.8的偏好并不完全由结合口袋中的直接相互作用决定，远端位点也可能通过别构作用影响抑制剂的活性和选择性。 TRP通道：看到结合位置还不够 与NaV1.7和NaV1.8这两个具体的钠通道亚型不同，TRP并不是某一种通道，而是瞬时受体电位通道家族的统称。人类TRP超家族包含27个成员，可分为TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPML和TRPP六个亚家族。 TRP通道可以感受化学配体、温度、机械力和渗透压等多种刺激，并参与疼痛、温度感知、炎症和细胞代谢等过程。由于调控方式多样，一个TRP通道往往能够同时受到多种刺激影响，其配体结合与通道开放之间的关系也比单纯的孔道阻断更加复杂。 2024年，Huang等人在《Frontiers in Molecular Neuroscience》发表综述，系统总结了近年来TRP通道结构、配体结合位点及门控机制方面的研究进展。综述指出，截至该文发表时，各个TRP亚家族均已有高分辨率结构报道，研究人员也在通道的跨膜区、胞质区和亚基界面发现了多个潜在的配体结合口袋。 不过，作者在比较不同功能状态和配体结合状态的结构后指出，仅确定配体的结合位置，并不足以解释它将如何影响通道功能。例如，部分激动剂和抑制剂可以结合在相近的口袋，却分别引起通道激活和抑制；一些被认为处于“开放状态”的结构，也不一定真正允许离子通过。这些现象说明，配体的结合位置与通道最终呈现的功能状态之间，并不是简单的一一对应关系。 因此，仅靠静态的复合物结构仍然不够，还需要结合电生理、突变验证和分子动力学等研究，才能进一步解释配体结合如何转化为通道的激活或抑制。 让结构真正成为药物设计的依据 从上述研究可以看出，结构解析的价值并不只是确定小分子结合在什么位置，还在于揭示药物结合方式、亚型选择性与通道功能之间的关系。只有看清这些关系，结构信息才有可能进一步转化为下一轮分子优化的依据。 尤其对于离子通道这类不断发生构象变化的膜蛋白，影响药物作用的结构因素并不局限于结合口袋本身。远端位点、通道状态和脂质膜环境，都可能改变药物的活性和选择性。因此，离子通道结构研究的关注对象，也逐渐从孤立的结合口袋扩展到小分子与整个通道结构之间的相互作用。 在这一过程中，电生理和药理学研究呈现了药物对通道活性和选择性的实际影响，结构信息则帮助解释这些差异是如何产生的。结构解析的作用也由此不再只停留于识别结合口袋层面，而是进一步延伸到理解小分子如何改变离子通道功能上。 参考文献： [1] Kschonsak M, Jao CC, Arthur CP, et al. Cryo-EM reveals an unprecedented binding site for NaV1.7 inhibitors enabling rational design of potent hybrid inhibitors. eLife. 2023;12:e84151. DOI: 10.7554/eLife.84151. [2] Huang X, Jin X, Huang G, et al. Structural basis for high-voltage activation and subtype-specific inhibition of human NaV1.8. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2022;119:e2208211119. DOI: 10.1073/pnas.2208211119. [3] Wang H, Huang J, Zang J, Jin X, Yan N. Drug discovery targeting NaV1.8: Structural insights and therapeutic potential. Current Opinion in Chemical Biology. 2024;83:102538. DOI: 10.1016/j.cbpa.2024.102538. [4] Huang J, Korsunsky A, Yazdani M, Chen J. Targeting TRP channels: recent advances in structure, ligand binding, and molecular mechanisms. Frontiers in Molecular Neuroscience. 2024;16:1334370. DOI: 10.3389/fnmol.2023.1334370. |
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