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[交流] 综述：以星形胶质细胞为切入点解析神经炎症调控机制

引言
星形胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）内数量占比最高的胶质细胞类群，承担着维持 CNS 内环境稳态的核心职能 —— 包括缓冲胞外过量神经递质、调控突触可塑性与血脑屏障（BBB）功能，为 CNS 内各类固有细胞提供结构与代谢支持。在神经系统疾病进程中，星形胶质细胞的上述稳态功能往往出现不同程度的损伤；与此同时，星形胶质细胞的活化表型还会参与多发性硬化症（MS）、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）等多种疾病的病理发生与进展。

细胞间交互作用是调控星形胶质细胞稳态功能与疾病相关应答的核心环节，因此系统解析星形胶质细胞与 CNS 固有细胞、外周浸润细胞之间的通讯网络，对于阐明神经系统疾病发病机制、开发针对性干预治疗方案具有关键意义。

哈佛医学院布莱根妇女医院 Francisco J. Quintana 研究团队长期聚焦星形胶质细胞的功能与临床转化价值，继前一年 5 月发表综述《Function and therapeutic value of astrocytes in neurological diseases》后，同年 11 月初再度推出综述成果《Neuroinflammation: An astrocyte perspective》。该篇综述重点梳理了星形胶质细胞与 CNS 各类固有细胞、外周浸润细胞之间的复杂交互调控网络，并探讨了该调控轴在炎症反应与神经退行性病变中的潜在治疗靶点价值。

正文
01 神经炎症背景下的反应性星形胶质细胞
面对急性或慢性病理刺激，星形胶质细胞会启动 “反应性星形胶质细胞增生（reactive astrogliosis）” 程序，从形态特征、基因组表达谱、代谢模式到功能表型发生全面重塑。尽管不同刺激诱导的反应性星形胶质细胞增生存在部分共性特征，但星形胶质细胞的具体应答模式会随刺激类型、疾病阶段、病变所处 CNS 区域发生动态变化，最终形成功能异质性的细胞亚群 —— 在疾病进程中可能发挥促病、抑病甚至修复的不同作用，部分情况下效应完全相反。

单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、空间转录组学及细胞间互作PLA鉴定技术的快速发展，为解析生理与病理状态下的星形胶质细胞异质性提供了全新技术手段，研究者可基于细胞形态、分子特征、功能属性及细胞间交互模式，划分星形胶质细胞的不同亚群与活化状态。但受限于现有研究的横断面属性，目前多数已鉴定的星形胶质细胞亚群，其本质是发育过程中形成的固有细胞类群（发育诱导型星形胶质细胞，developmentally induced astrocytes），还是不同刺激诱导产生的活化状态（刺激诱导型星形胶质细胞，stimulus-induced astrocytes），仍未得到明确解答。该问题的解决有赖于覆盖发育全程、生理稳态及病理刺激场景的系统性谱系追踪研究，现阶段解读星形胶质细胞异质性相关研究结论时，需充分考虑这一方法学局限。

生理稳态条件下，不同星形胶质细胞亚型的基因表达与功能特征，与其所处解剖位置、及和 CNS 内其他细胞的交互模式密切相关。而在 CNS 炎症与神经退行性病变场景中，星形胶质细胞的细胞状态转变，与特定疾病刺激驱动的特征性基因模块激活或抑制直接相关。

例如，scRNA-seq 联合蛋白质组学研究证实，稳态下星形胶质细胞可响应自然杀伤（NK）细胞分泌的干扰素 -γ（IFN-γ），表达肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）；该类星形胶质细胞分布于 CNS 边界区域，通过诱导浸润 T 细胞凋亡发挥炎症限制作用。与之相对，scRNA-seq 研究还发现了一类致病型星形胶质细胞状态：该状态由 MAF 碱性亮氨酸拉链转录因子 G（MAFG）/ 甲硫氨酸腺苷转移酶 2α（MAT2α）通路调控，由促炎 T 细胞分泌的粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）驱动，可加剧 MS 及小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中的 CNS 病理损伤。

在 PD 研究中，研究者也鉴定出与神经退行性变相关的星形胶质细胞状态，其特征为波形蛋白（vimentin）、LIM 同源框 2 表达升高，同时伴随 CD44 及未折叠蛋白反应相关基因的上调。类似地，Hasel 等研究者在脂多糖（LPS）处理模型中识别出两种星形胶质细胞反应状态：其一以金属蛋白酶抑制剂 Timp1 高表达为特征，具备神经保护与抗氧化功能；另一类则富集干扰素信号通路、血管生成及抗原呈递相关基因。上述研究结果共同印证了 CNS 生理与病理背景下星形胶质细胞的高度异质性。

值得关注的是，超过 97% 的星形胶质细胞终足至少与一根血管直接接触，这一结构特征使得星形胶质细胞可通过膜上通道、转运体与受体，同时感知 CNS 内源性信号与循环系统中的分子变化并作出应答。在此基础上，细胞因子、代谢物、各类细胞分泌产物，以及环境化学物质、微生物代谢物等外源因素，可共同调控星形胶质细胞中与抗原呈递、共刺激分子表达及细胞凋亡相关的应答通路（表 1）。

例如，肠道共生菌群可产生小分子物质调控星形胶质细胞中的芳香烃受体（AHR）活性，进而抑制 NF-κB 介导的促炎细胞因子与趋化因子表达，最终限制 CNS 炎症水平。与之相反，除草剂利谷隆（linuron）可通过 sigma 受体 1（SigmaR1）- 肌醇需求酶 1α（IRE1α）依赖通路，促进星形胶质细胞中转录因子 NF-κB 与 X - 盒结合蛋白 1（XBP1）的激活；该环境化学物驱动的通路会上调IL6、CCL2、CSF2、NOS2等促炎基因表达，参与 MS 与 EAE 的发病进程，而盐皮质激素受体核受体亚家族 3c 成员 2（NR3C2）及其共抑制因子核受体共抑制因子 2（NCOR2）介导的信号可对该通路产生抑制效应。

表 1 CNS 炎症中星形胶质细胞的调控因子


不同类型 CNS 疾病中，星形胶质细胞的反应性特征及相关信号通路也存在差异化调控模式。以 STAT3 信号通路为例，多项研究证实其在反应性星形胶质细胞功能调控中的核心作用：在 APP/PS1 AD 小鼠模型中，星形胶质细胞特异性 STAT3 失活可减少 β- 淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积，并改善小鼠的空间学习与记忆能力；而在 CNS 炎症场景下，IL-6 可通过 STAT3 信号通路调控具有神经毒性的星形胶质细胞表型。

但在创伤性损伤场景中，反应性星形胶质细胞会在病灶周围形成胶质边界，发挥限制炎症扩散的作用；此时星形胶质细胞特异性 STAT3 失活反而会阻碍运动功能恢复，并显著上调脊髓损伤（SCI）模型中的促炎基因转录水平，提示 STAT3 调控的星形胶质细胞分泌产物参与 CNS 修复过程。综上，星形胶质细胞中的 STAT3 通路以情境特异性（context-specific）的方式，对 CNS 炎症与神经退行性变发挥双向调控作用。

上述研究表明，解析 STAT3 与其他信号通路之间的复杂交互网络，对于明确星形胶质细胞反应的功能结局至关重要。更核心的是，相关研究充分展现了 CNS 病理过程中星形胶质细胞应答的高度异质性 —— 通过与 CNS 固有细胞、外周募集细胞的交互作用，星形胶质细胞可呈现促病、抑病或组织修复等不同功能表型。因此，阐明星形胶质细胞不同反应亚型、功能状态的调控机制，及其与 CNS 固有细胞、外周浸润细胞的交互模式，是开发神经系统疾病有效治疗策略的核心前提。

02 神经炎症中星形胶质细胞与 CNS 固有细胞的交互调控

图 1 星形胶质细胞与 CNS 固有细胞的交互对话网络


星形胶质细胞 - 神经元的交互作用
星形胶质细胞与神经元之间的交互调控是神经生物学领域的研究热点。星形胶质细胞不仅参与神经元发育与突触成熟过程，还对突触传递效率、神经环路功能稳态发挥关键调控作用。例如，星形胶质细胞与神经元突触共同构成 “三联突触” 功能单元，为两者的信号交流提供结构基础；星形胶质细胞可通过分泌突触生成因子、吞噬清除冗余突触结构、缓冲胞外谷氨酸浓度等方式，维持突触功能正常运转。

在神经系统疾病中，星形胶质细胞的上述突触支持功能及其他稳态功能均会出现损伤。例如，由小胶质细胞分泌的肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1α 及补体成分 1q（C1q）诱导产生的补体 C3 阳性星形胶质细胞，其突触生成因子与吞噬受体表达显著下调，导致星形胶质细胞介导的突触形成与突触修剪功能缺陷，进而破坏神经环路的重构与结构完整性。此外，在 MS 与 PD 病灶中，反应性星形胶质细胞的谷氨酸再摄取转运体 —— 谷氨酸转运体 1（GLT-1）与谷氨酸天冬氨酸转运体 1（GLAST-1）表达下降，造成突触间隙胞外谷氨酸浓度异常升高，最终引发兴奋性毒性介导的神经元死亡。

除突触调控外，星形胶质细胞与神经元还存在其他通讯机制。典型如 “乳酸穿梭” 通路：星形胶质细胞将葡萄糖代谢为乳酸，通过单羧酸转运体输送至神经元，为其提供代谢能量支持，该代谢互作模式并不局限于三联突触结构。

炎症状态下，星形胶质细胞与神经元的代谢交互会发生紊乱，进而加剧神经毒性损伤。促炎细胞因子可诱导星形胶质细胞发生代谢重编程，促进乳糖神经酰胺（LacCer）的合成；LacCer 可激活胞质磷脂酶 A2（cPLA2），活化的 cPLA2 与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的 CARD 结构域发生物理结合，进而触发 NF-κB 介导的促炎反应。同时，cPLA2 与 MAVS 的结合会竞争性取代己糖激酶 2 与 MAVS 的相互作用，抑制乳酸生成，进一步加重神经元的代谢压力。在 HD、AD、PD 等疾病模型中均观察到类似的代谢紊乱现象，提示星形胶质细胞 - 神经元代谢解偶联是 CNS 炎症进展中的重要病理环节。

在成熟脑组织中，单个星形胶质细胞的调控范围覆盖特定脑区内的神经元与突触，且相邻星形胶质细胞的作用区域互不重叠。Endo 团队近期研究发现，临床前 AD 模型中星形胶质细胞的功能调控区域出现萎缩，并鉴定出Fermt2与Ezr是调控该区域结构的关键分子。值得注意的是，MS、PD 等多种神经系统疾病中均存在上述区域相关基因的表达下调现象，提示星形胶质细胞稳态功能受损与 CNS 病理进展存在更深层的机制关联，但目前该功能失调的具体分子通路尚未被完全阐明。

越来越多研究证据支持星形胶质细胞可直接驱动神经毒性损伤。例如，星形胶质细胞中 NF-κB 通路的激活会促进神经毒性分子一氧化氮（NO）的合成；Sajio 等研究者发现，PD 风险因子核受体相关因子 1 蛋白表达下调，会诱导星形胶质细胞产生具有神经毒性的 NO 与活性氧。Bi 团队则在 TDP43 蛋白病模型中证实，反应性星形胶质细胞分泌的脂质运载蛋白 - 2（LCN2）对神经元具有毒性作用。

此外，在 HD、AD、PD 及 MS 患者的脑组织样本中，均发现了小胶质细胞诱导的反应性星形胶质细胞，这类细胞可通过分泌神经毒性脂肪酸促进神经元死亡，提示不同神经系统疾病可能共享星形胶质细胞介导的病理驱动通路。有研究显示，胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂可阻断小胶质细胞对该类神经毒性星形胶质细胞的诱导作用。

但需注意的是，星形胶质细胞的激活存在疾病特异性触发因素，对应不同的转录与细胞应答模式，意味着可诱导产生多种具备神经毒性活性的星形胶质细胞状态；即便在同一种疾病背景下，星形胶质细胞介导的神经毒性也可能通过多条独立通路实现。
与之相对，反应性星形胶质细胞也具备神经保护功能。L’Episcopo 团队的研究指出，反应性星形胶质细胞是无翅型 MMTV 整合位点 1（Wnt1）的重要细胞来源，而 Wnt1 深度参与多巴胺能神经元的发育与损伤修复过程。在 MPTP 诱导的多巴胺能神经元退行性变模型中，星形胶质细胞会上调 Wnt1 表达；星形胶质细胞来源的 Wnt1 可与多巴胺能神经元表面的 frizzled 受体结合，通过 β-catenin 通路促进神经元存活、损伤修复及神经发生。

Anderson 团队的研究进一步验证了星形胶质细胞神经保护机制的生理意义：在脊髓损伤模型中，反应性星形胶质细胞是轴突再生的核心调控者，其表达的 CSPG4 与 CSPG5 可直接支持轴突生长。

综上，星形胶质细胞与神经元的交互作用在神经系统疾病病理中呈现多重、甚至完全相反的功能效应。通过整合多种神经系统疾病的星形胶质细胞单细胞测序数据集及对应临床前模型研究，有望识别出疾病共有及疾病特异性的调控机制。此外，在研究星形胶质细胞介导的神经元损伤机制时，需明确区分 “主动诱导神经毒性” 与 “星形胶质细胞稳态支持功能受损” 两种模式 —— 二者在体外实验中均可表现为神经元死亡，但病理机制与干预策略完全不同。

星形胶质细胞 - 少突胶质细胞的交互作用
传统观点认为少突胶质细胞仅是 MS 炎症反应的损伤靶点，但近年研究证实，少突胶质细胞可主动参与 CNS 炎症调控过程。少突胶质细胞可表达多种细胞因子、免疫调节分子及其受体，参与炎症信号的传递与放大。例如 Kim 团队研究发现，星形胶质细胞可促进小胶质细胞释放 TNF-α，后者与少突胶质前体细胞（OPCs）表面的 TNF 受体 1 结合，以细胞接触依赖的方式诱导 OPCs 发生细胞毒性损伤。

另一方面，星形胶质细胞也可通过多重途径参与髓鞘再生过程。星形胶质细胞分泌的 IL-1β 与 C-C 基序趋化因子配体 2（CCL2），可招募 OPCs 迁移至 CNS 损伤部位；募集至病灶的 OPCs 可在睫状神经营养因子（CNTF）的诱导下分化为成熟少突胶质细胞。
有意思的是，星形胶质细胞中 Nrf2 通路的下调反而有利于少突胶质细胞存活与髓鞘再生；黄酮类化合物木犀草素可通过抑制 Nrf2 信号通路促进髓鞘修复，提示星形胶质细胞 - 少突胶质细胞交互轴有望成为脱髓鞘疾病的全新治疗靶点。

与此同时，少突胶质细胞也可分泌 IL-1β、CCL2、IL-17、IL-6 等促炎细胞因子，进一步放大星形胶质细胞的促炎应答。近期研究还发现，在 MS 发病过程中，少突胶质细胞可通过下调紧密连接蛋白表达破坏 BBB 完整性；该损伤效应源于少突胶质细胞与星形胶质细胞终足对血管的竞争性包绕。

鉴于髓鞘再生能力会随年龄增长而下降，明确衰老过程是否会干扰星形胶质细胞与少突胶质细胞的交互调控，是开发促髓鞘再生治疗策略的核心问题，对于 MS 等髓鞘修复缺陷、疾病进展与衰老密切相关的神经系统疾病尤为重要。

星形胶质细胞 - 小胶质细胞的交互作用
星形胶质细胞分泌的 IL-33 可促进小胶质细胞介导的发育期突触修剪，凸显了星形胶质细胞 - 小胶质细胞交互对话在神经环路发育中的关键意义。在 CNS 炎症场景中，小胶质细胞分泌的因子可调控星形胶质细胞的致病活性：Bezzi 团队研究证实，小胶质细胞来源的 TNF-α 可激活 SDF-1/CXCR4 信号轴，诱导星形胶质细胞释放谷氨酸，进而加剧神经元死亡。类似地，小胶质细胞分泌的 TNF-α、IL-1α 与 C1q 共同作用，可诱导星形胶质细胞向神经毒性表型转化。

在 EAE 与 MS 模型中，小胶质细胞分泌的血管内皮生长因子 B（VEGF-B）与转化生长因子 α（TGF-α），对星形胶质细胞促炎基因表达发挥截然不同的调控作用：VEGF-B 可通过 VEGF 受体 1（FLT-1）介导的 NF-κB 活化通路，增强星形胶质细胞的致病活性；而 TGF-α 则通过激活表皮生长因子受体 ErbB1 信号，延缓 EAE 疾病进展。

值得关注的是，小胶质细胞中 VEGF-B 与 TGF-α 的表达水平，受膳食色氨酸的肠道微生物代谢产物调控；这类代谢产物可穿透 BBB，调控小胶质细胞与星形胶质细胞中的 AHR 信号通路，为脑 - 肠轴调控 CNS 固有细胞功能及细胞间交互提供了全新的机制视角。

反过来，星形胶质细胞也可调控 CNS 病理背景下的小胶质细胞应答。B4GALT6 介导的 LacCer 合成可诱导星形胶质细胞分泌 GM-CSF，进而调控小胶质细胞与 CNS 浸润单核细胞的转录谱。类似地，星形胶质细胞中的 SigmaR1-IRE1α-XBP1 信号轴，除了直接驱动星形胶质细胞自身的促病理反应外，还可通过尚未明确的细胞间通讯机制，诱导小胶质细胞的病理活化。

Kiss 团队近期研究发现，星形胶质细胞来源的 IL-3 对小胶质细胞的调控效应具有疾病特异性：在 AD 中，IL-3 介导的星形胶质细胞 - 小胶质细胞调控可能限制病理进展；但在 MS 中，星形胶质细胞分泌的 IL-3 会诱导小胶质细胞与单核细胞产生促病应答，推动病理发生。与之相对，Jo 团队在 LPS 诱导的系统性 CNS 炎症模型中发现，星形胶质细胞可通过分泌类粘蛋白 2（Orm2）抑制小胶质细胞过度激活。上述研究共同展现了星形胶质细胞 - 小胶质细胞交互调控的复杂性，同时明确了 IL-3、GM-CSF 与 Orm2 是该调控轴中的关键功能分子。

为系统解析星形胶质细胞 - 小胶质细胞的复杂交互网络，该研究团队开发了基于液滴共培养的正向遗传筛选平台 ——SPEAC-seq，可通过系统性敲除小胶质细胞中的基因，解析该扰动对星形胶质细胞功能的影响。在该平台的初代版本中，研究者将 NF-κB 激活后表达绿色荧光蛋白的转基因原代星形胶质细胞，与经全基因组 CRISPR-Cas9 文库转染的小胶质细胞共同包裹于液滴中进行筛选。该方法鉴定出一条负反馈调控通路：炎症状态下星形胶质细胞释放的 IL-33，可诱导小胶质细胞分泌双调蛋白（AREG）；AREG 反向作用于星形胶质细胞，限制其过度促炎反应。

星形胶质细胞与小胶质细胞的交互还可通过膜结合分子的直接接触实现。研究团队利用 RABID-seq 平台在 EAE 模型中筛选发现，plexin B2/1-Sema4D 信号轴、ephrin B 型受体 3（EphB3）-EphrinB3 信号轴是介导两者直接互作的潜在通路，且该结论后续在人类细胞体系中得到验证。更重要的是，阻断上述互作通路可同时抑制小胶质细胞与星形胶质细胞的促炎反应，提示星形胶质细胞 - 小胶质细胞交互通路具备成为神经系统疾病治疗靶点的潜力。

03 神经炎症中星形胶质细胞与外周免疫细胞的交互调控

图 2 星形胶质细胞在 CNS 边界的交互对话网络

星形胶质细胞 - T 细胞的交互作用
星形胶质细胞是构成 BBB 的核心细胞成分，其形成的胶质界膜与血管内皮细胞、基底膜共同构成屏障结构，限制外周白细胞向 CNS 实质浸润。当 BBB 完整性受损、功能出现障碍时，外周白细胞更易侵入 CNS 实质；此时星形胶质细胞是浸润 T 细胞最先接触的 CNS 固有细胞之一，可同时调控 T 细胞的迁移过程与活化状态。

例如，MS 病灶中的星形胶质细胞可表达 IL-27，该因子既能抑制 TH17 细胞的促炎应答，又能促进抗炎的 1 型调节性 T 细胞（Tr1）与 FoxP3 + 调节性 T 细胞（Treg）分化。研究证实，星形胶质细胞来源的 IL-27 可抑制髓鞘特异性 T 细胞的增殖，并下调 IFN-γ、IL-17、TGF-β、IL-4 等细胞因子的分泌。此外，星形胶质细胞还可诱导 CD4+T 细胞上调细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）、CD39 及 CD73 的表达，进一步抑制 T 细胞过度活化。最后，星形胶质细胞还可通过表达 FasL 与 TRAIL，直接诱导浸润 T 细胞发生凋亡。

但在缺血性卒中场景下，星形胶质细胞会上调 IL-15 表达，招募 CD8+T 细胞并增强其在脑损伤部位的效应功能。此外，活动性 MS 病灶中的星形胶质细胞可表达 MHC Ⅱ 类分子及 CD80、CD86 等共刺激分子，但该现象的生理学意义尚未被完全阐明。
体外实验显示，IFN-γ 可上调小鼠原代星形胶质细胞中 MHC Ⅱ 类与共刺激分子的表达；但在人胎儿星形胶质细胞研究中，并未检测到 IFN-γ 诱导的 CD80（B7-1）与 CD86（B7-2）表达上调。鉴于 IFN-γ 信号在 CNS 炎症中对星形胶质细胞的保护作用，后续需进一步探究 IFN-γ 对星形胶质细胞中 MHC 分子、细胞因子、免疫检查点分子及其他 T 细胞调控相关分子表达的影响。

星形胶质细胞是 CNS 内趋化因子的重要来源，可分泌 CCL1、CCL2、CCL20、CXCL10 等多种趋化因子。其中，NF-κB 介导的星形胶质细胞 CCL2 与 CXCL10 表达上调，可招募促炎 T 细胞与单核细胞浸润 CNS，推动 MS 与 EAE 的病理进展。此外，TH17 细胞表达的 RANK 配体可激活星形胶质细胞表面的 NF-κB 受体激活因子（RANK），诱导 CCL20 分泌，进一步促进效应 T 细胞向 CNS 募集。

同样，TGF-β 激活激酶 1（TAK1）介导的 CXCL1 产生，可驱动 CXCR2 阳性 CD4+T 细胞向脊髓灰质迁移，进而造成神经元损伤与运动功能障碍。而在卒中场景下，星形胶质细胞分泌的 CCL1 与 CCL20 则发挥抗炎作用，可招募 Treg 细胞浸润病灶。

星形胶质细胞与 T 细胞的调控是双向的，T 细胞也可反向塑造星形胶质细胞的应答模式。星形胶质细胞表达 IL-17 受体与 GM-CSF 受体，可响应 TH17 细胞分泌的 IL-17 与 GM-CSF—— 这两类细胞因子均与 MS、EAE 等疾病的病理进程密切相关。

早期研究认为，TH17 来源的 IL-17 可通过 Act1 依赖通路上调星形胶质细胞中 GM-CSF 及 CXCL1、CXCL2、CCL20 等趋化因子的表达，促进 EAE 中白细胞向 CNS 的二次募集；但后续研究证实，IL-17 的上述效应主要由表达神经胶质抗原 2 的胶质细胞介导，因此目前关于 IL-17 信号对星形胶质细胞反应的调控作用仍存在认知局限。与之相对，GM-CSF 的作用已得到明确验证：它可驱动 MS 与 EAE 中 MAFG/MAT2α 依赖的促炎型星形胶质细胞状态形成，同时下调星形胶质细胞中 T 细胞凋亡诱导分子 TRAIL 的表达。

此外，星形胶质细胞与调节性 T 细胞的交互可发挥限制 CNS 炎症的作用。例如，浸润至 CNS 的 Treg 细胞可分泌 AREG，抑制卒中过程中的神经毒性星形胶质细胞增生 ——AREG 是一种在肠道等外周组织中介导组织修复的分子。Tr1 细胞则可通过分泌 IL-10，抑制 EAE 中致病型星形胶质细胞的活性。

基于病毒条形码的细胞 - 细胞通讯检测技术已可捕捉到星形胶质细胞与 T 细胞的交互作用，未来这类技术有望进一步解析特定星形胶质细胞亚群与 T 细胞亚群之间的精细通讯网络。综上，星形胶质细胞与 T 细胞的通讯对话在神经炎症反应中占据核心地位，提示通过纳米材料或工程益生菌定向调控 T 细胞亚群，有望成为调节星形胶质细胞功能、治疗神经系统疾病的新策略。

星形胶质细胞 - 单核吞噬细胞的交互作用
外周单核吞噬细胞（包括单核细胞、树突状细胞）向 CNS 的募集，是神经炎症进展的关键环节。在 MS 与 EAE 模型中，星形胶质细胞分泌的 CCL2 可介导促炎单核细胞向 CNS 的二次募集；敲除星形胶质细胞中的 CCL2，可减少促炎型单核细胞来源巨噬细胞的浸润与极化，而这类巨噬细胞是脱髓鞘、神经元死亡的重要介导者。

但需注意的是，星形胶质细胞来源的 CCL2 也可招募具有组织修复功能的巨噬细胞亚群，提示星形胶质细胞可根据病理背景，分别发挥促炎或促修复的双向调控作用。目前学界对于星形胶质细胞调控特定外周髓系细胞亚群募集的分子机制，以及不同髓系亚群的功能异质性，仍缺乏系统认知。

星形胶质细胞 - NK 细胞的交互作用
CNS 边界区域存在特化的免疫微环境，其中包绕脑与脊髓的脑膜结构，是生理与病理状态下外周免疫细胞与 CNS 固有细胞交流的核心位点。近期研究证实，经脑膜循环的 NK 细胞可分泌 IFN-γ，诱导稳态下的星形胶质细胞表达 TRAIL，进而介导表达死亡受体 5 的促炎 T 细胞发生凋亡。

值得关注的是，脑膜 NK 细胞分泌 IFN-γ 的能力，是其响应肠道共生菌群信号后获得的功能特征。该发现阐明了肠 - 脑轴调控 CNS 炎症的一条全新机制通路，不仅揭示了肠道菌群在神经系统疾病病理中的潜在作用，也为疾病干预提供了全新的切入点。
反过来，星形胶质细胞也可调控 NK 细胞的活性。例如，星形胶质细胞中 IL-15 过表达会加剧缺血性脑损伤，其部分机制是增强了 NK 细胞介导的免疫应答。总体而言，星形胶质细胞与 NK 细胞的交互对话对维持 CNS 稳态、调控病理进展均具有重要意义，后续深入解析特定 NK 细胞亚群在该交互中的功能，将进一步完善相关调控网络的认知。

图 3 星形胶质细胞与外周免疫细胞的交互对话网络

星形胶质细胞 - B 细胞的交互作用
B 细胞在 CNS 稳态维持与疾病病理中均发挥关键作用，MS 等疾病中 B 细胞靶向治疗的显著疗效也印证了这一点。在 MS 斑块中，星形胶质细胞可分泌 B 细胞活化因子，该因子对 B 细胞的发育、存活及抗体产生至关重要。人类星形胶质细胞分泌的可溶性因子，可促进包括继发进展型 MS 患者记忆 B 细胞在内的多种 B 细胞亚群存活与活化。

此外，在 MS 与卒中病灶中，星形胶质细胞分泌的 CXCL12 可维持浆细胞的存活与功能稳态，提示星形胶质细胞参与调控 CNS 内致病性 B 细胞的活性与存续。

B 细胞分泌的产物也可反向影响星形胶质细胞的功能与存活。例如，靶向水通道蛋白 4 的自身抗体可通过诱导星形胶质细胞功能障碍与死亡，驱动视神经脊髓炎的病理发生。近期研究还发现，MS 患者体内的 B 细胞可产生针对胶质细胞粘附分子（Glial-CAM）的抗体 ——Glial-CAM 是星形胶质细胞等胶质细胞表达的免疫球蛋白样细胞粘附分子；尽管 Glial-CAM 反应性抗体对星形胶质细胞的具体效应尚未明确，但该发现提示星形胶质细胞损伤（或细胞死亡）参与 MS 病理的新机制，也拓展了星形胶质细胞 - B 细胞交互的功能内涵。

有意思的是，肠道来源的免疫球蛋白 A 阳性 B 细胞不仅可减轻 CNS 炎症，还能分泌 IL-10—— 该细胞因子已被证实可抑制 MS 与 EAE 中星形胶质细胞的致病活性。因此，未来研究不应仅局限于 B 细胞抗体对星形胶质细胞的致病损伤，还需系统探究 B 细胞及其分泌产物对星形胶质细胞功能的调控作用，以及该调控轴与肠 - 脑轴在生理与病理状态下的关联。

总结与展望
细胞间交互作用是调控星形胶质细胞生理功能与病理应答的核心环节；在神经系统疾病进程中，这类交互网络会发生紊乱与异常，提示星形胶质细胞与其他细胞之间的疾病相关连接体，有望成为治疗干预的重要靶点。

靶向细胞连接体的治疗面临的核心挑战之一，是选择合适的药物递送方式。可穿透 CNS 的小分子药物为相关治疗提供了重要途径：例如，具备 CNS 通透性的小分子化合物 A38，可通过抑制 EphB3 受体信号限制 CNS 炎症，而 EphB3 正是 EAE 与 MS 中介导星形胶质细胞 - 小胶质细胞交互的关键调控分子。

此外，基于病毒载体的基因治疗也为靶向 CNS 细胞间互作提供了新可能：腺相关病毒（AAV）载体技术的快速发展，推动了可穿透 BBB 的 AAV 衣壳研发。同理，治疗性抗体也可通过工程化改造提升其 CNS 穿透效率。最后，肠 - 脑轴在 CNS 固有细胞调控中的核心作用，提示其可作为抑制细胞病理反应的干预靶点；其中，工程化益生菌为限制 CNS 病理进展提供了全新的工具方向。

但上述各类递送方式均存在相应的技术瓶颈：小分子药物存在靶点特异性不足的问题，病毒载体可能诱发非预期免疫反应且长期安全性有待验证，治疗性抗体的 CNS 穿透效率仍需提升。

除此之外，开发靶向星形胶质细胞与 CNS 其他细胞连接体的有效治疗方案，仍有一系列关键问题有待解答：多种神经系统疾病是否存在共同的细胞间互作紊乱机制？如何实现对星形胶质细胞或其他细胞特定亚型、功能状态的精准靶向，以重建其稳态功能并抑制致病活性？哪些细胞间交互通路可被靶向以促进 CNS 组织修复，衰老过程又会如何影响这些修复机制？解答上述问题，将为开发神经系统疾病的连接体靶向疗法奠定坚实的科学基础。