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Science 综述 | 神经炎症：贯穿神经系统疾病的免疫病理核心
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导读 神经炎症是中枢神经系统应对损伤时激活的固有免疫应答，如同大脑内燃起的 “免疫之火”，既是机体防御损伤、启动修复的天然机制，也是驱动多种神经系统疾病进展的关键病理推手。从多发性硬化的自身免疫紊乱，到脑卒中后的继发性脑损伤，再到阿尔茨海默病的蛋白异常沉积与帕金森病的多巴胺能神经元退变，看似发病机制迥异的疾病，均存在神经炎症的深度参与。2025 年 6 月，在《Science》的一篇综述，系统揭示了小胶质细胞功能转换、外周免疫细胞与中枢神经系统（CNS）互作等核心机制，并提出基于疾病分期与病理特征的精准治疗框架，为神经系统疾病的免疫调控治疗提供了全新方向。 01 前言 从急性脑血管损伤到慢性神经退行性病变，神经系统疾病的病理进程始终伴随神经炎症的动态参与。神经炎症的作用具有典型的双重属性：疾病早期可通过清除病原体、降解损伤组织碎片发挥保护修复作用；当炎症调控失衡进入慢性阶段，则转化为病理性炎症，通过蛋白酶释放、氧化应激、细胞因子风暴等途径加剧神经元损伤。 尤为值得关注的是，尽管多发性硬化（免疫介导发病）、脑卒中（急性损伤继发）、阿尔茨海默病与帕金森病（蛋白聚集驱动）的初始病因差异显著，但四类疾病中的神经炎症呈现高度趋同的病理特征，并共同形成 “神经炎症 — 神经退行性变” 的恶性循环。本综述聚焦上述四类代表性疾病，深度解析神经炎症的启动通路、动态演变规律及关键调控分子。 02 核心内容 一、神经炎症：多类神经系统疾病的共同病理特征 神经炎症本质是 CNS 固有免疫与适应性免疫协同介导的应答反应，其病理过程主要由三类核心组分驱动： （1）CNS 固有免疫细胞活化 小胶质细胞作为 CNS 的常驻免疫细胞，可通过识别损伤相关分子模式（DAMPs）与病原体相关分子模式（PAMPs）快速激活，是神经炎症的核心 “启动者”；星形胶质细胞则通过与小胶质细胞的交叉对话，分泌促炎因子与趋化因子，放大炎症级联反应。 （2）外周免疫细胞浸润 T 细胞、B 细胞、单核细胞来源巨噬细胞、中性粒细胞等外周免疫细胞，可突破血脑屏障（BBB）或软脑膜屏障进入 CNS 实质，其中 T 细胞与小胶质细胞的相互作用是推动炎症向病理性转化的关键节点。 （3）炎症驱动分子网络 DAMPs（髓鞘碎片、错误折叠蛋白等）、分子模拟诱导的自身免疫反应、补体成分（C1q）、骨桥蛋白（OPN）等共同构成炎症放大的分子基础，最终通过活性氧（ROS）、促炎细胞因子（TNF-α、IL-1α）等效应分子介导神经毒性。 二、四类代表性疾病的神经炎症特征 （1）多发性硬化（MS）：自身免疫驱动的炎症主导型疾病 MS 以 CNS 脱髓鞘为核心病理特征，其神经炎症呈现 “外周起源 — 中枢放大” 的典型模式：疾病早期通过分子模拟机制激活 CNS 反应性 T 细胞，病灶内 CD8⁺ T 细胞占比高于 CD4⁺ T 细胞，并介导免疫细胞跨越 BBB 形成持续浸润；病灶中 80% 以上的免疫细胞为小胶质细胞与单核细胞来源巨噬细胞，其细胞密度与轴索损伤程度直接相关，且在疾病初期即呈现致损伤表型；脑膜与血管周围的 B 细胞聚集灶可通过抗原呈递、分泌细胞因子等加重皮质损伤，慢性活动性病灶（CALs）中的小胶质细胞持续激活是驱动疾病进展的核心因素。 （2）脑卒中：急性损伤触发的快速炎症级联 缺血性或出血性卒中发生后，神经元快速坏死并释放大量 DAMPs，迅速启动级联炎症反应，且炎症进程具有明确的时间规律：分钟级出现小胶质细胞激活，小时级出现中性粒细胞浸润，天级伴随单核细胞与 T 细胞募集。 早期小胶质细胞激活可通过清除坏死组织发挥保护作用，持续激活的小胶质细胞则会释放 ROS 与蛋白酶，加重 BBB 破坏与继发性脑损伤；炎症还可从梗死灶局部扩散至全脑，成为卒中后痴呆、抑郁等远期并发症的重要诱因。 （3）阿尔茨海默病（AD）：蛋白聚集驱动的慢性炎症 AD 的神经炎症以 β 淀粉样蛋白（Aβ）沉积与 tau 蛋白过度磷酸化为始动因素，呈现 “保护 — 损伤” 的双相转换特征：疾病早期，小胶质细胞通过吞噬作用清除 Aβ 聚集体，该过程受 TREM2、APOE 等基因调控；持续的蛋白聚集会导致小胶质细胞功能耗竭，转化为促炎表型，通过分泌炎症因子加重神经元损伤，同时 CD8⁺效应记忆 T 细胞浸润进一步放大炎症效应。小胶质细胞与星形胶质细胞的交叉对话（如 C1q 介导的星形胶质细胞向神经毒性表型转换）是疾病进展的核心环节。 （4）帕金森病（PD）：α- 突触核蛋白聚集相关炎症 PD 的神经炎症与 α- 突触核蛋白（α-syn）异常聚集密切相关，以黑质多巴胺能神经元进行性损伤为核心病理特征：小胶质细胞可通过隧道纳米管清除 α-syn 聚集体，LRRK2 突变会破坏这一清除机制；持续的 α-syn 刺激会导致小胶质细胞过度激活，同时 CD4⁺/CD8⁺ T 细胞在路易小体周围聚集，与小胶质细胞互作加剧炎症；星形胶质细胞通过 NF-κB、p38 MAPK 通路激活，分泌促炎因子与 ROS，直接损伤多巴胺能神经元。 三、神经炎症靶向治疗的进展与展望 （1）多发性硬化：从外周免疫调控到中枢炎症靶向 复发型 MS 的疾病修饰治疗（DMTs）已取得显著临床成效，通过 B 细胞清除（奥瑞珠单抗）、阻断免疫细胞迁移（那他珠单抗、芬戈莫德）等机制，可有效减少临床复发。 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂托莱布鲁替尼具备良好的中枢穿透性，在非复发型继发进展型 MS 中可显著延缓残疾进展，为靶向中枢局限性炎症提供了首个临床证据。目前，慢性活动性病灶的小胶质细胞激活已成为新一代药物的核心靶点，多款 BTK 抑制剂正处于 Ⅲ 期临床试验阶段。 （2）脑卒中：分期特异性免疫干预策略 急性期：芬戈莫德可减轻脑水肿、改善神经功能；TLR4 拮抗剂 ApTOLL 联合血管内治疗可显著缩小梗死体积。 亚急性期：普萘洛尔可抑制神经源性免疫抑制，降低卒中相关性肺炎的发生风险。 慢性期：秋水仙碱等抗炎药物可降低卒中复发风险，60 岁以下患者获益更为显著。 （3）AD/PD：炎症与蛋白聚集协同靶向 AD 治疗领域，TREM2 激动剂 AL002 可增强小胶质细胞吞噬功能，目前已在早期 AD 人群中开展 Ⅱ 期临床试验；酪氨酸激酶抑制剂马赛替尼可同时调控小胶质细胞与肥大细胞，在轻中度 AD 患者中显示出临床获益。 PD 治疗领域，NLRP3 抑制剂 VTX3232、非特异性免疫抑制剂硫唑嘌呤等正处于早期临床试验阶段，核心方向为调控小胶质细胞过度激活。 （4）核心治疗原则与未来方向 精准分期干预：根据疾病阶段选择靶点 ——MS 与卒中早期靶向外周免疫细胞的迁移与增殖，慢性期及 AD/PD 则聚焦中枢局限性炎症。 中枢穿透要求：靶向中枢炎症的药物需具备 BBB 穿透能力，如 BTK 抑制剂、TREM2 激动剂等。 功能选择性调控：理想药物应抑制小胶质细胞促炎表型（神经毒性、促炎因子分泌），同时保留其吞噬清除的生理功能。 联合治疗策略：免疫调控药物需与病因靶向治疗（如 Aβ 清除、α-syn 聚集抑制）联用，打破 “蛋白聚集 — 神经炎症” 的恶性循环。 新型靶点开发：补体 C1q、骨桥蛋白、STING 通路等炎症关键介质，以及 CAR-T 细胞疗法，为难治性病例提供了潜在治疗方向。 03 总结 本篇综述整合了神经炎症领域的最新研究进展，揭示了不同神经系统疾病共有的免疫病理规律，打破了疾病间免疫治疗的认知壁垒。曾被视为神经系统疾病中 “燎原之火” 的神经炎症，如今已成为可精准调控的治疗靶点 —— 从外周免疫抑制到中枢微环境重塑，从急性期干预到慢性期管理，多层次、个体化的免疫调控体系正逐步构建。随着 BTK 抑制剂、CAR-T 细胞疗法、补体抑制剂等新型疗法陆续进入临床试验，神经炎症靶向治疗正加速从理论走向临床应用。      |
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