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DMXAA：从血管破坏剂到STING通路研究的关键工具分子 | Biochempartner
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DMXAA（2,5-己酮可可碱），全称5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸，又名Vadimezan或ASA-404，CAS号117570-53-3（Biochempartner, BCP01949），是一种小分子黄酮类化合物，分子式C₁₇H₁₄O₄，分子量282.29。它最早由新西兰奥克兰癌症研究中心从黄酮乙酸（FAA）的结构优化中发展而来，初衷是寻找更高效的肿瘤血管破坏剂。研究人员在FAA的呫吨酮骨架上引入两个甲基取代基后，发现新化合物的抗肿瘤活性显著增强，由此诞生了DMXAA[1]。 在早期的动物实验中，DMXAA表现令人振奋：它能迅速破坏肿瘤内部血管结构，诱导肿瘤组织出血性坏死，并激活固有免疫应答。然而，随后的III期临床试验却未能重复动物实验的结果，这一"转化断层"后来被揭示与种属差异密切相关——DMXAA只能激活小鼠STING蛋白，无法有效激活人源STING[2]。这一发现虽然终结了DMXAA作为抗肿瘤药物的临床之路，却意外开启了STING信号通路研究的新篇章，使DMXAA成为免疫学研究中不可或缺的工具分子。 物化性质与核心参数 DMXAA属于氧杂蒽酮类化合物，常温下为浅棕色固体粉末。其核心物化参数如下： 制备方法与合成路线 DMXAA的合成经历了从低效到高效的迭代改进。 经典六步法。 早期路线以2,3-二甲基苯胺为起始原料，经异亚硝基乙酰苯胺中间体的多步反应构建呫吨酮骨架，总收率仅约11%[1]。该路线步骤长、收率低，且异亚硝基乙酰苯胺的生成涉及非均相反应，重现性不佳。 改进路线。 Atwell等人开发了以3,4-二甲基苯甲酸为原料的替代路线：先对3,4-二甲基苯甲酸进行硝化，通过结晶分离获得关键异构体3,4-二甲基邻氨基苯甲酸，再经缩合关环得到DMXAA，总收率提升至22%[1]。 微波辅助三步法。 2018年，Jiang等人报道了一种高效合成策略：以2,5-二溴-3,4-二甲基苯甲酸和2-羟基苯乙酸为原料，在微波辐照下一步构建呫吨酮骨架，全程仅3步，总收率达到82% [3,6]。该方法大幅缩短了反应时间，是当前文献报道中最高效的DMXAA合成路线。微波辐照在呫吨酮骨架构建步骤中起到关键加速作用，将原本需要数小时的关环反应压缩至数十分钟完成，同时减少了副产物的生成。 衍生物与后续发展 DMXAA的临床挫折催生了新一代STING激动剂的研发浪潮。 CMA（10-羧甲基-9-吖啶酮）。 与DMXAA类似，CMA也是一种小鼠特异性小分子STING激动剂，能激活TBK1-IRF3信号轴，但同样无法激活人源STING。CMA的研究进一步证实了小分子STING激动剂的种属选择性问题。 HHMX。 2024年报道的DMXAA衍生物HHMX（3-羟基-5-(4-羟基苄基)-4-甲基-9H-呫吨-9-酮）展现出与DMXAA相反的功能——它是人和小鼠STING的有效拮抗剂。HHMX通过作用于STING下游分子TBK1来抑制信号传导，在SAVI（STING相关血管病）小鼠模型中表现出治疗效果，为STING过度活化相关自身炎症疾病提供了新的治疗思路[4]。 文章配图-1 DMXAA 及其衍生物 HHMX 在人类和小鼠中的作用机制 编辑 环二核苷酸类（CDN）。 ADU-S100是进入临床试验的合成CDN类STING激动剂，能同时激活人和小鼠STING。尽管其I期试验完成，但II期因疗效不足而终止。后续的diABZI类化合物则实现了静脉给药，在抗病毒和抗肿瘤模型中显示出前景，但低剂量下可能引发急性呼吸窘迫综合征的安全性隐患仍需关注。 工程化人源STING。 Gao等人通过改造人源STING蛋白中DMXAA结合口袋的两个关键氨基酸残基，使改造后的hSTING能够与DMXAA相互作用。这一策略为开发能被人STING识别的DMXAA类似物提供了结构基础[2]。目前，多家制药企业正基于DMXAA的骨架结构设计新型人源STING激动剂，试图在保留DMXAA血管破坏活性的同时克服种属选择性障碍。 行业前景与应用用途 尽管DMXAA本身未能在临床取得成功，但它所开辟的STING激动剂领域已成为肿瘤免疫治疗的热门方向。截至2025年，已有超过100种STING激动剂处于研发阶段，涵盖CDN类、小分子类和肽类等多种化学类型。 在科研领域，DMXAA的应用主要集中在以下场景： ● 小鼠肿瘤免疫模型研究。 DMXAA是目前应用最广泛的小鼠STING激动剂之一，可用于评估STING激活对肿瘤生长、免疫细胞浸润和免疫记忆的影响。 ● 抗病毒免疫研究。 DMXAA在小鼠模型中对流感病毒H1N1-PR8具有保护作用，感染小鼠存活率可从20%提升至60%，是研究STING依赖性抗病毒应答的重要工具。 ● 疫苗佐剂开发。 DMXAA作为STING激动型佐剂，能增强抗原特异性CD8⁺ T细胞应答，在多种小鼠疫苗模型中证实了佐剂效果。 ● 肿瘤微环境重塑机制研究。 Biochempartner提供的DMXAA及相关STING通路工具分子，支持研究人员在血管破坏、免疫细胞重编程和放化疗联合策略等方向开展深入探索。 从产业角度看，中国血管破坏剂市场2025年规模约4.78亿元，同比增长18.3%，高于抗肿瘤药物整体增速。随着STING激动剂与免疫检查点抑制剂联合疗法的临床推进，DMXAA作为工具分子的需求也将持续增长。 上下游关系 DMXAA在cGAS-STING信号通路中位于STING节点下游，其激活效应依赖于STING-TBK1-IRF3信号轴的完整传导。上游环节包括cGAS酶和双链DNA感受器，下游效应则涉及I型干扰素受体（IFNAR）和JAK-STAT通路的激活。 在化学供应链方面，DMXAA的上游原料主要包括3,4-二甲基苯甲酸、2-羟基苯乙酸等芳香族化合物，下游产品为DMXAA对照品和系列STING研究工具分子。 常见问题FAQ Q：DMXAA为什么在临床试验中失败了？ DMXAA的III期临床失败与其种属选择性直接相关。DMXAA只能有效激活小鼠STING，对人源STING的五种主要等位基因变体均无显著激活能力。而在临床开发期间（2000年代至2010年代初），DMXAA主要被当作血管破坏剂与化疗药物联用，并未与现代免疫疗法联合，错失了可能的协同机会[2]。 Q：DMXAA可以用于人源细胞实验吗？ DMXAA对人源STING的激活极弱，不建议在以STING激活为目的的人源细胞实验中使用。但在特定条件下，较高浓度DMXAA可作为人STING的部分激动剂，竞争性抑制cGAMP的激活效应，这一特性可用于研究STING信号调控机制[4]。 Q：DMXAA在小鼠实验中的推荐给药方案是什么？ 文献报道中，DMXAA在小鼠肿瘤模型中的常用剂量为25 mg/kg，腹腔注射或静脉给药。给药后约6-24小时可观察到显著的肿瘤血管破坏和坏死效应。建议使用碳酸氢钠溶液或含DMSO/PEG300/Tween80的复合溶媒配制。 参考文献 [1] Rewcastle GW, Atwell GJ, Zhuang L, et al. Potential antitumor agents. 61. Structure-activity relationships for in vivo colon 38 activity of disubstituted phenolic analogues of the antitumor agent 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA). J Med Chem, 1991, 34(1): 217-222. [2] Conlon J, Burdette DL, Sharma S, et al. Mouse, but not human STING, binds and signals in response to the vascular disrupting agent 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid. J Immunol, 2013, 190(10): 5216-5225. [3] Jiang ZL, Liu J, Zhou F, et al. One-step construction of xanthone scaffold assisted by microwave irradiation to optimize the synthesis of DMXAA. Chem Res Chin Univ, 2018, 34(6): 918-922. [4] Hioki K, Hayashi T, et al. 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA), a partial STING agonist, competes for human STING activation. Front Immunol, 2024, 15: 1353336. [5] Buchanan CM, Shih JH, Astin JW, et al. DMXAA (vadimezan, ASA404) is a multi-kinase inhibitor targeting VEGFR2 in particular. Clin Sci (Lond), 2012, 122(10): 449-457. [6] Atwell GJ, Yang S, Denny WA. An improved synthesis of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA). Eur J Med Chem, 2002, 37(10): 825-828. 本文内容基于公开发表的科学研究数据，由瀚香生物收集整理，仅供科研人员参考与学术交流，不可用于个人用途。    |
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