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可见光碘化钠催化 C-H 硫醚化：间歇 / 连续流合成邻硫取代芳胺
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含硫芳香胺是医药、有机光电、染料及精细化工领域核心骨架，传统硫醚合成往往需要重金属催化剂、强氧化剂、苛刻高温条件，官能团兼容性差、放大难度高。近日衡阳师范学院与华东师范大学联合团队开发出一套可见光诱导碘化钠（NaI）催化芳胺 α 位 C-H 硫醚化全新合成策略，以廉价无金属碘化钠为催化剂，温和蓝光照射即可构建邻硫取代芳胺，同时配套连续流放大工艺、产物衍生化及完整机理验证，为含硫芳香中间体绿色规模化制备提供全新路径。 一、研究核心创新：无金属可见光催化体系，低成本高效转化 传统芳环 C-H 硫化反应多依赖铜、镍等过渡金属、高价硫试剂或当量氧化剂，成本高且易产生金属残留。本工作亮点在于选用无毒、廉价工业级碘化钠作为光催化媒介，仅需 455 nm 蓝光室温 / 60 ℃加热协同，空气氛围下就能实现 N - 取代萘胺、苯胺类底物的邻位选择性 C-H 硫醚化，无需贵金属、复杂有机光催化剂，反应体系绿色易操作。 1 标准反应体系一览 模板底物选用 N - 苄基 - 2 - 萘胺（1a）、二芳基二硫醚（2a）为反应模型： 催化剂：10 mol% NaI 光源：6 W 455 nm 蓝光 LED 溶剂：乙腈（CH₃CN） 氛围：空气（氧气显著促进反应，氮气氛围产率大幅下滑） 温度：60 ℃（室温仅 33% 产，升温至 60 ℃提升至 86%，80 ℃产率回落） 反应优势：底物普适性广，兼容烷基、苄基、卤素、羟基、酯基、氰基、杂环等多种敏感官能团 2 反应条件系统筛选，最优参数一目了然 团队完成催化剂、溶剂、光源、功率、氛围、浓度六大维度变量优化，关键结论： 1.碘源不可替代：KI、NH₄I、I₂催化效率均弱于 NaI，溴化钠几乎无催化活性，证明碘阴离子是核心活性物种； 2.溶剂限定乙腈：二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、DMSO 等溶剂产率显著降低，DMSO 体系完全无产物； 3.光源最优为 455 nm 蓝光：短波长（395/425 nm）产率小幅下降，长波长 480、520 nm 效率断崖式下跌； 4.氧气为必需助剂：空气产率 82%，纯氮气仅 39%，说明 O₂参与催化循环； 5.底物浓度过高抑制转化，物料加倍后产率明显衰减。 对照实验证实两大核心必要条件：蓝光照射 + 碘化钠缺一不可；无光仅痕量产物，不加 NaI 仅 20% 微弱转化，证明光与碘协同驱动反应发生。 二、底物广谱性：海量官能团兼容，构建多样化邻硫芳胺库 研究拓展了上百种底物组合，分为两大系列产物 3（二甲基苯基硫取代芳胺）、4（各类芳基 / 杂环硫取代芳胺），底物包容度拉满： 1 芳胺 N 取代基多样化 N 端可兼容甲基、异丙基、环己基、烯丙基、炔丙基、各类取代苄基（氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲酯、羟基、甲氧基、甲基、呋喃、萘环）、苯乙基、甘氨酸酯等，脂肪胺、芳香仲胺均能顺利反应，对应产物收率中等至优秀（最高 97%）。 2 芳香母环可调 不仅萘胺骨架高效反应，普通苯胺、多甲氧基苯胺、多甲基苯胺、乙酰氨基取代苯胺、溴代萘胺等芳香底物均可实现邻位硫化，区域选择性专一，仅生成 α 位硫取代单一产物。 3 二硫醚底物宽泛 二硫醚底物覆盖苯环、邻 / 间 / 对烷基、烷氧基、羟基、氨基、卤素、吡啶、呋喃、苯并噻唑，甚至硒醚底物也能完成硒代芳胺合成；含溴杂环硫产物可用于后续氧化衍生，为药物中间体搭建提供丰富砌块。 所有产物均通过 ¹H NMR、¹³C NMR、高分辨质谱 HRMS 表征，4 个典型单晶（3m、3ag、3ah、4s）完成 X 射线单晶衍射，精确确认分子空间结构，数据存入剑桥晶体数据库（CCDC 编号可查阅）。 三、两大实用应用：连续流放大 + 产物多级衍生 （一）光热耦合连续流微反应放大工艺（工业化关键突破） 实验室小试完成后，团队自主搭建串联式光热一体化连续流反应设备，采用 PTFE 微盘管、455 nm 蓝光阵列、气液同步进料系统，实现氧气与反应液在线混合，精准控温、控光强、控流速，解决间歇釜光照不均、放大产率下降痛点。 1.设备配置：双通道蠕动泵、储液罐、两段光反应盘管串联，6 W×16 蓝光光源，油浴恒温 60 ℃； 2.放大实例：模板底物 1a 放大至 10 mmol 规模，100 mL 乙腈体系闭环循环 4 h，产物 3a 分离收率 72%；多底物克级制备稳定，3i 放大 4 mmol 规模收率高达 92%； 3.工艺优势：气液充分混合提升光利用率，批次重复性好，无放大效应，为原料药、精细化学品连续化生产提供可行方案。 （二）产物多级衍生，拓展药物 / 材料合成价值 合成的硫代芳胺可简单转化三类高附加值衍生物： 1.环化反应：强碱叔丁醇钾 140 ℃封管反应，一步关环得到苯并 [c] 吩噻嗪稠环芳烃（5a，93% 收率），吩噻嗪是有机发光、光电传感器核心母核； 2.亚砜化：当量间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）低温氧化，选择性生成亚砜产物 5b（87%）； 3.砜化：3 当量 m-CPBA 室温深度氧化得到砜衍生物 5c，硫的氧化态可控调节，适配不同药物分子修饰需求。 四、全面机理实验，完整揭示光碘协同自由基路径 为厘清 NaI 可见光催化循环，团队设计 9 套机理验证实验，层层推导反应机制： 1.GC-MS 原位检测：反应液捕获原料、硫酚中间体 A、亚胺中间体 H、硫自由基耦合产物等多种关键中间体，直接证明多步串联过程； 2.中间体对照：单独硫酚 A 在标准条件下仅 38% 产物，无氧条件几乎无转化，说明二硫醚需光碘活化产生活性硫自由基； 3.自由基捕获实验：TEMPO 加入后反应完全抑制，GC 检出自由基加合物；弱捕获剂 BHT 仅小幅降产，证实反应以硫自由基为核心活性中间体； 4.光开 / 关间歇实验：仅光照阶段产率持续上涨，避光时段产率完全停滞，排除热自催化，证明反应严格依赖持续光激发； 5.光谱佐证：¹H 核磁滴定、紫外 - 可见吸收、荧光淬灭实验证明 NaI 与二硫醚存在分子间相互作用，可有效淬灭二硫醚激发态； 6.电化学循环伏安测试：测定 NaI 与二硫醚氧化还原电位，匹配光电子转移热力学条件。 综合所有实验推导完整机理：蓝光激发下 I⁻发生单电子转移，氧气辅助生成碘活性物种，活化二硫醚裂解为芳硫自由基；芳胺与原位生成亚胺中间体发生自由基加成，后续脱质子芳构化，最终得到邻位 C-H 硫化目标产物。 五、研究总结与行业价值 1.催化体系革新：首次实现廉价 NaI 可见光催化无金属芳胺 α-C-H 硫醚化，规避重金属、昂贵光敏剂，反应条件温和、空气兼容； 2.实用性拉满：底物范围极广，兼容各类敏感官能团，配套克级连续流放大工艺，兼具实验室小量合成与工业化潜力； 3.衍生潜力巨大：产物可关环、可控氧化为亚砜、砜，覆盖光电材料、抗肿瘤 / 抗菌药物中间体合成需求； 4.机理完备：通过色谱、光谱、电化学、单晶、自由基捕获多手段完整阐明自由基催化循环，为同类可见光卤盐催化 C-H 官能化提供理论参考。 该绿色合成策略简化含硫芳香胺制备流程，降低生产成本与环保压力，对医药中间体、有机功能材料工业化生产具备重要借鉴意义。    |
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