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IL-23 / IL-17A 信号轴：上游指令与下游效应构筑的自免靶向双引擎
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关键词：IL-23、IL-23R、IL-17A、Th17细胞、银屑病、炎症性肠病、生物制剂、口服环肽、双特异性抗体 引言 自身免疫性疾病是全球第二大治疗领域，其药物开发的核心逻辑正发生深刻变化：TNF-α抑制剂开创了自免靶向治疗的先河，但真正驱动市场结构性繁荣的，是IL-23/IL-17A信号轴及其代表的Th17通路。2025年，IL-12/IL-23、IL-17、IL-23三大类药物的合计市场规模已达417亿美元，远超TNF-α抑制剂的141亿美元。 2026年，这一领域迎来多项技术里程碑：FDA批准了全球首款靶向IL-23受体的口服肽类药物Icotrokinra；IL-17A/F双靶点抗体的临床数据持续读出；国产口服IL-23R拮抗肽完成I期临床并展现积极信号。IL-23与IL-17A这两个靶点，一个位于Th17免疫应答的上游调控节点，一个处于下游效应执行端，共同构成了自免靶向药物开发的“黄金双通路”。本文将从分子信号机制、疾病关联、药物开发格局和技术迭代方向四个维度，系统梳理IL-23/IL-23R与IL-17A靶点的生物学逻辑与产业全景。 一、IL-23 / IL-23R：Th17分化的上游指令 1.1 IL-23的分子结构与受体信号 IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，结构上由p19和p40两个亚基组成的异二聚体。p40亚基与IL-12共享，而p19亚基是IL-23特有的功能单位。IL-23主要由激活的树突状细胞、巨噬细胞等抗原提呈细胞产生，其核心生物学功能是促进Th17细胞的分化、增殖与维持，并促进包括IL-17A/F在内的多种促炎因子的分泌。 IL-23的信号传导始于其与细胞表面IL-23受体复合物的结合。IL-23R与IL-12Rβ1共同组成功能性受体复合物。配体结合后，激活与之偶联的JAK2和TYK2激酶，进而磷酸化并激活下游的STAT3和STAT4转录因子。活化后的STAT3进入细胞核，与视黄酸受体相关孤儿受体γt（RORγt）协同作用，上调一系列促炎基因的表达，最终驱动IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α等关键效应细胞因子的产生。 1.2 IL-23R的表达与靶点属性 IL-23R主要表达于记忆T细胞、Th17细胞、γδT细胞和天然淋巴细胞（ILC3）等免疫细胞表面。在银屑病、炎症性肠病、强直性脊柱炎等疾病的研究中，IL-23R基因多态性与疾病易感性显著相关。IL-23本身在病变部位由树突状细胞和角质形成细胞过度产生。由于IL-23处于炎症级联的上游，靶向IL-23或其受体可实现更广谱的Th17通路抑制，涵盖包括IL-17A在内的多个下游效应分子。 二、IL-17A：下游效应引擎 IL-17A是IL-17家族中研究最为深入的成员，主要由Th17细胞产生，此外CD8+ T细胞、γδT细胞、NK细胞及中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞也表达IL-17A。 IL-17A与靶细胞（如角质形成细胞、成纤维细胞、上皮细胞）表面表达的IL-17RA/IL-17RC受体复合物结合后，通过接头蛋白Act1招募TRAF6，激活NF-κB、MAPK和C/EBP信号通路，诱导趋化因子（CXCL1、CXCL8、CCL20）、细胞因子（IL-6、G-CSF）和抗菌肽的表达。这一信号轴的主要生理功能是招募和活化中性粒细胞以防御胞外病原体，但在自身免疫环境中过度活化则直接驱动组织炎症。 与上游IL-23靶向相比，IL-17A阻断更直接地拮抗炎症效应，在已明确的Th17驱动疾病中起效迅速。两者的生物学互补关系为联合或双靶向策略提供了理论基础。 三、IL-23 / IL-23R靶向药物：从注射抗体到口服肽类的技术跃迁 3.1 p19选择性抗体（精准上游调控） 全球已上市的IL-23靶向药物分为两类：一类靶向IL-12/IL-23共有的p40亚基（如乌司奴单抗），另一类更精准地靶向IL-23特有的p19亚基。目前全球共5款p19靶向抗体获批上市，包括利生奇珠单抗、古塞奇尤单抗、替瑞奇珠单抗、米吉珠单抗和匹康奇拜单抗。p19选择性抑制的优势在于保留IL-12介导的免疫防御功能，减少非靶向通路抑制带来的潜在风险。 在适应症覆盖上，IL-23p19抑制剂已从银屑病扩展至银屑病关节炎和炎症性肠病。2026年，米吉珠单抗成为中国首个在溃疡性结肠炎和克罗恩病双适应症同时获批的IL-23p19抑制剂。替瑞奇珠单抗2025年全球市场规模约17.6亿美元，中国IL-23p19抑制剂市场预计以15.8%的年复合增长率扩张。 3.2 口服IL-23R拮抗剂（范式突破） 2026年3月，FDA批准了Icotrokinra（商品名Icotyde），全球首款靶向IL-23受体的口服肽类药物，用于中度至重度斑块状银屑病。该分子是与Protagonist Therapeutics联合开发的口服环肽，通过选择性阻断IL-23与IL-23R的结合，精准干预上游通路信号。4项III期研究共纳入2500例患者，100mg剂量方案在52周时的PASI 75、PASI 90和PASI 100响应率分别达65%、51%和26%，安全性特征与同类生物制剂相当。 翰森制药的HS-20118同样是选择性靶向IL-23R的口服多肽，已完成中国、美国、新加坡三国I期临床试验，共纳入129名受试者，在中重度银屑病患者中展现出积极的疗效信号和良好的安全性，支持每周一次口服给药方案，II期试验已计划在全球范围内开展。 3.3 超长效抗体方向 2026年，超长效抗体ORKA-001公布了积极临床数据，有望实现“一年一针”的给药频率，标志着IL-23靶向疗法正朝向精准化、长效化的新阶段加速迈进。 四、IL-17A靶向药物：从单靶点到双靶点协同 4.1 IL-17A单抗格局 全球IL-17A抑制剂市场由进口与国产产品共同驱动。赛诺菲/诺华的司库奇尤单抗是最早验证IL-17A靶点价值的产品，2025年全球销售额达66.68亿美元。国产IL-17A单抗领域密集获批：赛立奇单抗（2024年8月获批，首个国产全人源IgG4抗IL-17A单抗）；安沐奇塔单抗（2026年2月获批，国内唯一可在维持期每8周给药一次的IL-17A抑制剂，III期数据显示PASI 100应答率高达63.6%，抗药抗体发生率仅0.7%）；鲁塞奇塔单抗2026年3月申报上市；康方生物古莫奇单抗已于2026年1月递交第2项适应症上市申请。 4.2 IL-17A/F双靶点抗体 优时比的比奇珠单抗是全球首创的IL-17A/F双靶点抗体。2026年EULAR大会上公布的BE BOLD III期临床数据显示，在活动性银屑病关节炎患者中ACR50达49.1%，与活性对照组相比显示优效性。比奇珠单抗于2026年3月正式进入中国市场，其全球2025年销售额达22.27亿欧元，同比增长267%。国内丽珠医药的莱康奇塔单抗已申报上市，在头对头研究中击败司库奇尤单抗，起效更快、给药间隔更长。 4.3 国产新药持续涌入 君实生物的偌考奇拜单抗在银屑病III期临床中取得阳性结果，上市申请已获NMPA受理；银屑病关节炎II期研究中，JS005显著改善指甲银屑病严重程度评分。 五、通路的生物学互补与多靶点组合策略 IL-23处于Th17免疫应答的上游，IL-17A处于下游执行层，二者具有天然的生物学互补关系。上游靶点如IL-23抑制剂可实现更广谱的Th17通路抑制，覆盖包括IL-17A在内的多个效应分子；IL-17A阻断更直接地拮抗炎症效应，起效迅速。这一互补关系为双靶向和组合策略提供了科学基础。 例如，荃信生物靶向IL-23p19/TL1A的双特异性抗体已完成5.4亿美元海外授权，已在海外I期临床首批受试者给药后启动国内IND进程，面向炎症性肠病这一重要适应症。此外，IL-17A/F双靶点抗体已在临床中显示出优于单靶点IL-17A抑制的数据，进一步验证了通路内多靶点覆盖的临床价值。 六、行业展望与技术趋势 IL-23/IL-23R与IL-17A作为自免靶向治疗的“黄金双通路”，其技术演化方向已趋清晰。给药模式方面，从注射型单抗到口服肽类再到超长效抗体，患者便利性和长期管理能力持续提升。靶点选择性方面，p19选择性抗体已逐步替代p40抑制剂，口服IL-23R拮抗肽开辟了新的分子类型。多靶点覆盖方面，IL-17A/F双靶点抑制与IL-23+TL1A等组合策略不断拓展。同时，国产自研分子的密集崛起正深刻重塑全球自免精准治疗格局。可以预见，未来五年IL-23/IL-17A信号轴仍将是自身免疫性疾病药物创新的核心引擎。  |
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