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碳青霉烯类抗生素为何需联用西司他丁钠？ | Biochempartner
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西司他丁钠（Cilastatin sodium，CAS:81129-83-1）是一种可逆的竞争性肾脱氢肽酶I（DHP-I） 抑制剂，IC50为0.1 μM，由美国默克公司在20世纪70年代末开发，1985年与亚胺培南组成固定比例复方制剂获FDA批准上市，商品名Primaxin（泰能）[1]。西司他丁钠本身无抗菌活性，但它能选择性地抑制近端肾小管刷状缘的DHP-I对碳青霉烯类抗生素的水解，将亚胺培南的尿液中原形药物回收率从不足20%提升至约70%，同时减少亚胺培南进入肾小管上皮组织，降低肾毒性[2]。这一作用机制使西司他丁钠成为碳青霉烯类抗感染治疗中不可或缺的关键辅药，被列入WHO基本药物标准目录。 产品定义与机制 西司他丁钠是DHP-I的特异性抑制剂，通过与DHP-I活性位点的锌离子可逆结合，阻断该酶对碳青霉烯类抗生素的水解，保护亚胺培南在肾脏中不被破坏。 DHP-I（dehydropeptidase I，又称膜二肽酶，EC 3.4.13.19）是一种锌依赖性金属酶，表达于近端肾小管刷状缘，负责水解含特定肽键的化合物。亚胺培南是硫霉素的N-亚胺甲基衍生物，是第一个上市的碳青霉烯类抗生素，抗菌谱覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌，但单独使用时约80%在肾脏被DHP-I水解失活[2]。西司他丁钠以1:1摩尔比与亚胺培南配伍使用，竞争性占据DHP-I活性位点，使亚胺培南在血浆和尿液中均维持有效浓度。 除抑制DHP-I外，西司他丁钠还能抑制某些细菌金属β-内酰胺酶，如嗜水气单胞菌产生的CphA酶，IC50为178 μM，提示其在应对碳青霉烯耐药方面可能具有附加价值[3]。 研究历程 西司他丁钠的发现与碳青霉烯类抗生素的开发紧密相连。1976年，默克公司研究人员从牛链霉菌（Streptomyces cattleya）发酵液中分离得到硫霉素（thienamycin），这是一种抗菌活性极强的新型β-内酰胺抗生素，但化学性质不稳定，且在肾脏中迅速被DHP-I降解[1]。 为解决硫霉素的肾代谢问题，默克公司启动了DHP-I抑制剂的筛选项目。1978年，研究人员提交了相关专利申请，经过结构优化，最终获得西司他丁——一种具有庚-2-烯酸骨架、2,2-二甲基环丙基甲酰胺基团和半胱氨酸衍生硫醚链的化合物。其钠盐形式（西司他丁钠）水溶性优良，适合注射给药[1]。 1983年，关键研究论文详细阐述了西司他丁与亚胺培南联用的生化原理，证明西司他丁能特异性阻断DHP-I对亚胺培南的水解，且不影响亚胺培南的抗菌谱。1985年，I期临床试验在健康志愿者中确认了联合用药的安全性和药代动力学特征[4]。 1985年11月，FDA批准亚胺培南/西司他丁钠以商品名Primaxin上市，成为全球第一个上市的碳青霉烯类抗生素[1]。此后，该复方制剂在全球100多个国家获批，商品名包括Primaxin、Tienam、Zienam等，并被WHO列入基本药物标准目录。 2009年9月，原研专利到期，仿制药陆续上市。2019年，FDA批准了三联复方制剂Recarbrio（亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦），用于治疗复杂尿路感染、复杂腹腔感染及医院获得性肺炎，应对日益严峻的抗菌药物耐药问题。 近年来，西司他丁钠的肾保护潜力受到关注。2018年发表在《临床研究杂志》（JCI）上的研究表明，西司他丁在临床前模型中可有效抑制白细胞募集和药物毒素在肾脏中的摄取，预防造影剂导致的急性肾损伤（AKI）。2024年12月发表在Kidney Medicine上的系统综述和荟萃分析纳入超过6800名患者数据，显示西司他丁治疗与AKI风险降低74%相关[5]。目前，加拿大Arch Pharmaceuticals公司正在推进PONTiAK II期临床试验，探索西司他丁作为独立药物用于预防AKI的可行性——这将是西司他丁首次以独立药物形式获得供应和商业化。 制备方法与合成路线 西司他丁钠分子可拆分为三个关键片段： (S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺、庚酮酸衍生物和L-半胱氨酸，现有文献均从这三个片段着手构建目标分子。 经典合成路线 经典工业路线以乙酰乙酸乙酯和1-溴-5-氯戊烷为起始原料，经活性亚甲基烃化、成肟和水解三步反应制得7-氯-2-氧庚酸乙酯。该中间体再与(S)-(+)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺在对甲苯磺酸催化下缩合，经碱性水解得到(Z/E)-7-卤代-2-(2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸混合物。随后与L-半胱氨酸盐酸盐在碱性条件下进行硫醚化反应，经异构化和纯化后成盐得到西司他丁钠[2]。 该路线存在收率偏低（不足20%）、酰胺化步骤产生副产物等问题，且使用金属钠操作存在安全隐患。 改进工艺 针对传统工艺的不足，国内多家企业开发了优化路线。山东新时代药业有限公司提出以2-溴-2-重氮乙酸乙酯为原料，经铁卟啉催化还原得2-氨基-2-溴乙酸乙酯，再经缩合、加成得到(S,Z)-7-溴-2-(2,2-二甲基环丙基-1-酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，最后与L-半胱氨酸反应成盐。该路线有效避免了酰胺化副反应，工艺更稳定，适合工业化生产[2]。 在手性控制方面，传统工艺依赖化学拆分获取(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酸，而近年来酶法不对称合成已成为主流趋势。利用红球菌属微生物酯酶对消旋2,2-二甲基环丙烷甲酸乙酯进行选择性水解，可实现ee值>99%的手性纯度。2025年，国内头部原料供应商酶催化路线收率已稳定在68.3%±1.2%，较化学法提升5.7个百分点，手性纯度达99.92%，单位生产成本下降19.6%[6]。 应用用途与上下游产业链 临床应用 西司他丁钠在临床上始终以固定比例与亚胺培南联用，适应症涵盖下呼吸道感染、尿路感染、腹腔内感染、皮肤及软组织感染、妇科感染、菌血症和心内膜炎等由敏感菌引起的严重感染[1]。该复方制剂对铜绿假单胞菌及多种厌氧菌具有良好活性，尤其适用于多种细菌复合感染和需氧/厌氧菌混合感染。 近年来，以亚胺培南/西司他丁为基础的复方制剂不断扩展。2019年获批的Recarbrio增加了新型β-内酰胺酶抑制剂瑞来巴坦，使复方对产KPC酶的碳青霉烯耐药肠杆菌有效。国内信诺维医药研发的福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁三联制剂已完成III期临床，福诺巴坦对三大碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRE、CRPA、CRAB）均具有抗菌活性，有望成为全球首款同时覆盖三种耐药菌的新型BL/BLI药品[6]。 产业链上下游 上游：西司他丁钠原料药生产依赖高纯度中间体供应，主要包括β-内酰胺母核、2,2-二甲基环丙烷甲酸及其酰胺衍生物、7-卤代-2-氧代庚酸乙酯和L-半胱氨酸。合成工艺对手性拆分和酶催化步骤的技术门槛较高。 下游：终端制剂为注射用亚胺培南西司他丁钠，使用场景集中在三级医院ICU、血液肿瘤科、器官移植科等重症感染科室。2025年全国西司他丁钠相关制剂在三级公立医院采购金额达39.2亿元，占全国总市场规模的82%[6]。 行业前景与竞争格局 2025年中国西司他丁钠市场规模达20.28亿元人民币，同比增长3.5%，全球亚胺培南西司他丁注射液市场预计2031年规模达6.23亿美元。市场增长的核心驱动力包括：人口老龄化带动耐药菌感染病例上升、国产替代进程加速（2025年国产产品在公立医疗机构采购份额升至54.7%）、以及新适应症拓展（如脓毒症休克早期目标导向治疗路径纳入西司他丁联合用药方案）[6]。 原料药生产端高度集中，国内具备GMP认证西司他丁钠原料药生产能力的企业仅永太科技、金城医药、倍特药业三家，金城医药已通过欧盟EDQM认证并实现出口欧洲。这种集中格局叠加合成工艺的技术壁垒，使新进入者短期内难以打破竞争平衡。瀚香生物持续关注该领域原料药的质量提升与供应稳定，为科研和工业客户提供高纯度参考品。 2026年国家药监局即将实施《化学原料药关联审评审批实施细则（试行）》，对原料药质量溯源、杂质谱控制及稳定性研究提出更高要求，将进一步抬高行业合规门槛。 靶点与衍生物 靶点总体情况 西司他丁钠的主要靶点为DHP-I，IC50为0.1 μM，抑制具有可逆性和竞争性特征。DHP-I是锌依赖性金属酶，西司他丁通过与活性位点锌离子配位实现抑制，对其他β-内酰胺酶或二肽酶无显著影响。次要靶点包括细菌金属β-内酰胺酶CphA（IC50=178 μM），这一发现为西司他丁在应对碳青霉烯耐药方面的附加应用提供了线索[3]。 相关衍生物与复方拓展 西司他丁钠本身结构未发生重大衍化，但以其为基础的复方制剂持续迭代： 亚胺培南/西司他丁（Primaxin，1985）：经典二联复方 亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦（Recarbrio，2019）：增加新型β-内酰胺酶抑制剂，覆盖产KPC酶耐药菌 福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁（信诺维，Pre-NDA阶段）：国产创新三联复方，对CRE、CRPA、CRAB三大耐药菌同时有效 欧洲药典（EP 11.0）收载了西司他丁钠的3个有关物质（B、C、G），国内学者已完成合成与结构确证工作，为质量控制提供了参考标准[2]。 常见问题FAQ Q：西司他丁钠为什么必须与亚胺培南联用？ 亚胺培南单独使用时，约80%在肾脏被DHP-I水解失活，尿液中只能回收少量原形药物。西司他丁钠作为DHP-I的特异性抑制剂，可将亚胺培南的尿液原形回收率提升至约70%，同时减少其进入肾小管上皮组织，降低肾毒性。两者1:1固定配伍是药代动力学优化的结果。 Q：西司他丁钠有独立的临床应用吗？ 目前没有。西司他丁钠在所有获批适应症中均与亚胺培南组成复方制剂使用，从未作为独立药物上市。不过，近年研究发现其在预防急性肾损伤（AKI）方面具有潜力，加拿大Arch Pharmaceuticals公司正在推进II期临床试验，这将是西司他丁首次以独立药物形式进行临床开发。 Q：西司他丁钠的合成难点在哪里？ 主要有两个难点：一是手性控制，分子中包含两个手性中心和一个Z构型双键，需要精准的立体选择性合成或拆分；二是Z/E异构体分离，传统缩合反应产生Z/E混合物，需要后续异构化或色谱分离。目前酶法不对称合成技术已较好解决了手性纯度问题，收率和质量均显著提升。 参考文献 [1] Kropp H, Sundelof JG, Kahan JS, et al. MK-0787/N-formimidoyl thienamycin and MK-0791/its selective dehydropeptidase inhibitor: comparative activity and synergy in vitro and in vivo. 18th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1978. [2] 陈扬. 西司他丁钠及其E构型异构体的合成[D]. 上海医药工业研究院, 2006. [3] Keynan Y, Rubinstein E, Dagan R, et al. In vitro activity of cilastatin against Aeromonas hydrophila metallo-beta-lactamase. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 39(7): 1620-1622. [4] Rogers JD, Meisinger MAP, Ferber F, et al. Pharmacokinetics of imipenem and cilastatin in volunteers. Reviews of Infectious Diseases, 1985, 7(Suppl 3): S435-S446. [5] McMahan R, et al. Nephroprotective Effects of Cilastatin in People at Risk of Acute Kidney Injury. Kidney Medicine, 2024, 6(12): e100894. [6] 郭珩, 赖丽红, 裘鹏程, 等. 西司他丁钠3个有关物质的合成. 中国医药工业杂志, 2024, 55(10): 1365-1369. 风险提示与实验注意 药理风险 • 西司他丁钠与亚胺培南联合使用时，肾功能不全患者需调整剂量，严重肾功能不全（肌酐清除率<15 mL/min）患者不推荐使用，除非48小时内进行血液透析 • 2025年药物警戒分析提示亚胺培南/西司他丁可能存在扩展的神经毒性谱，包括谵妄、中毒性脑病等信号，需进一步研究确认 • 对β-内酰胺类抗生素过敏者禁用，交叉过敏反应可能发生 实验风险 • 西司他丁钠有引湿性，操作时需注意防潮，避免吸湿影响称量准确性 • 水溶液在室温下4小时内稳定，冷藏条件下24小时内使用，超时可能导致降解 实验注意事项 • 储存于2-8℃，避免反复冻融；DMSO或乙醇溶液可在-20℃下保存1个月 • 配制注射用溶液时，先用10 mL兼容稀释剂（0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液）复溶，再进一步稀释至100 mL • 瀚香生物提供的产品附带HPLC和NMR双重质检报告，建议使用前核验质检数据 本文内容基于公开发表的科学研究数据，由瀚香生物收集整理，仅供科研人员参考与学术交流，不可用于个人用途。   |
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