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GSPT1口服分子胶降解剂MRT-2359 | Biochempartner
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MRT-2359（CAS号2803881-11-8）是由Monte Rosa Therapeutics利用其QuEEN™发现引擎理性设计的一种高选择性、口服可用的GSPT1分子胶降解剂。该化合物通过诱导E3泛素连接酶组分CRBN（cereblon）与翻译终止因子GSPT1之间的相互作用，驱动GSPT1蛋白的泛素化和蛋白酶体降解[1]。MYC驱动肿瘤因对蛋白翻译的高度依赖而对GSPT1降解特别敏感，MRT-2359正是利用这一治疗窗口，在MYC高表达肿瘤中展现出选择性抗增殖活性。目前MRT-2359正在开展I/II期临床试验（NCT05546268），并在转移性去势抵抗性前列腺癌联合恩扎卢胺的治疗中显示出积极的临床信号[3][4]。 产品核心信息 MRT-2359的核心技术参数如下： 参数 数值 CAS号 2803881-11-8 分子式 C₂₂H₁₇F₄N₃O₆ 分子量 495.38 IUPAC名称 N-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,3-二氢-3-氧代-1H-异吲哚-5-基]甲酯 外观 白色至类白色固体 沸点（预测） 644.0±55.0 °C 储存条件（粉末） -20°C 3年；4°C 2年 储存条件（溶液） -80°C 6个月；-20°C 1个月 溶解性 DMSO中可溶，水中不溶 MRT-2359的分子结构以戊二酰亚胺-异吲哚啉酮为核心骨架，这一结构特征与沙利度胺类免疫调节药物（IMiDs）一脉相承，是CRBN招募型分子胶的经典药效团。在异吲哚啉酮的5位通过甲酯连接子延伸至2-氟-5-三氟甲氧基苯胺的氨基甲酸酯片段，这一区域决定了新底物选择性和降解效率[1]。瀚香生物建议科研人员在使用MRT-2359时，注意其高度稀释后的稳定性，储备液应分装保存避免反复冻融。 作用机制与核心优势 分子胶降解机制：诱导CRBN-GSPT1三元复合物 分子胶降解剂（Molecular Glue Degrader, MGD）是一类小分子，它们并不直接抑制靶蛋白的功能，而是通过诱导E3泛素连接酶与靶蛋白之间的新相互作用（neo-interaction），使靶蛋白被泛素标记后送入蛋白酶体降解。与PROTAC等双功能降解剂不同，分子胶分子量更小、口服生物利用度更好、化学空间更紧凑[2]。 MRT-2359的作用机制如下：该化合物首先结合CRBN，改变CRBN的表面性质，使其能够识别GSPT1蛋白上的G-loop降解子（degron）。MRT-2359促进CRBN与GSPT1形成三元复合物后，CRL4^CRBN^ E3泛素连接酶对GSPT1进行多聚泛素化，随后GSPT1被26S蛋白酶体降解[1]。这一过程具有CRBN依赖性和降解子依赖性——在CRBN敲除细胞或表达不可降解GSPT1突变体的细胞中，MRT-2359的活性完全丧失[1]。 GSPT1的功能与肿瘤依赖 GSPT1（G1 to S phase transition protein 1，又称eRF3a）是一种小型GTP酶，在真核细胞中承担翻译终止的关键角色。GSPT1与eRF1形成eRF1-eRF3-GTP三元复合体，结合核糖体后，通过GTP水解释放新生肽链[2]。此外，GSPT1还参与核糖体回收和无义介导的mRNA降解（NMD）途径，避免截断蛋白的细胞毒性[2]。 当GSPT1被降解后，翻译终止过程受阻，终止密码子通读频率增加，产生异常蛋白，迅速激活整合应激反应（ISR）。具体表现为：eIF2α磷酸化上调，ATF4及其下游靶标DDIT4、CHOP、ATF3积累，较终导致细胞凋亡[2]。 MYC驱动肿瘤的翻译成瘾 MYC转录因子家族（c-MYC、L-MYC、N-MYC）是肿瘤中较常见的致癌驱动因子之一，但直接靶向MYC的药物开发长期受阻。MYC驱动肿瘤为了维持失控的细胞增殖，对蛋白翻译具有高度依赖性——这种"翻译成瘾"使它们对翻译终止因子GSPT1产生功能性依赖[1]。 MRT-2359的精妙之处在于：虽然它在所有测试细胞系中均能降解GSPT1，但只在高MYC表达的细胞中诱导显著的抗增殖效应。定量蛋白质组学分析表明，在MYC驱动细胞中，GSPT1降解导致全局翻译抑制（多聚核糖体向单核糖体转化），并特异性降低N-Myc或L-Myc蛋白水平，进而下调MYC靶基因的表达[1]。在低MYC表达的细胞系中，尽管GSPT1同样被降解，但细胞受到的影响极为有限。这种选择性杀伤为治疗窗口的建立提供了分子基础。 与其他GSPT1降解剂的差异化 特征 MRT-2359 CC-885 CC-90009 靶点选择性 高选择性GSPT1降解剂 多靶点（GSPT1+IKZF1/3+CK1α等） GSPT1降解剂 适应症方向 MYC驱动实体瘤 AML（临床前） AML（临床终止） 安全性特征 无低血压、CRS或低钙血症 脱靶毒性显著 疗效不足终止 口服可用性 是 是 是 先驱GSPT1降解剂CC-885因同时降解IKZF1/3、CK1α、eRF1等多个靶蛋白而伴随严重的脱靶毒性。CC-90009虽然在AML中进行了临床评估，但因短期急性期疗效不足而终止[2]。MRT-2359凭借高选择性，在临床试验中未观察到低血压、细胞因子释放综合征或临床显著低钙血症——这些正是其他GSPT1降解剂报道的剂量限制性毒性[3]。 研究历程 MRT-2359的研发历程与Monte Rosa Therapeutics的QuEEN™发现引擎密不可分。Monte Rosa成立于2019年，致力于利用AI/ML驱动的分子胶发现平台开发创新药物。 2022年4月，Gavory等人在AACR年会上报道了MRT-2359的发现——一种高效、选择性且口服可用的GSPT1分子胶降解剂，在MYC翻译成瘾肿瘤中表现出选择性抗增殖活性[1]。同年9月，FDA批准了MRT-2359的IND申请，11月首位患者入组I/II期临床试验（NCT05546268）。 2023年4月，AACR年会上进一步报告了MRT-2359在MYC驱动肺癌中的开发进展。同年10月，Monte Rosa与罗氏达成战略合作，共同开发针对肿瘤和神经系统疾病中"不可成药"靶点的分子胶降解剂。 2024年12月，Monte Rosa公布了I/II期剂量递增数据：0.5 mg每日（21天给药/7天停药方案）被确定为II期推荐剂量（RP2D），肿瘤活检中观察到约60%的GSPT1降解[3]。安全性方面未观察到低血压、CRS或临床显著低钙血症。 2025年2月，ASCO GU研讨会上报告了MRT-2359联合恩扎卢胺治疗mCRPC的积极数据：在AR突变患者中，4/4例出现PSA应答（含2例PSA90和2例PSA50），疾病控制率100%[4]。2026年2月，更新数据显示AR突变患者中RECIST部分缓解2例，联合治疗耐受性良好，Monte Rosa计划于2026年Q3启动新的II期确证性研究[4]。 制备方法与路线 MRT-2359的分子结构属于戊二酰亚胺-异吲哚啉酮类，与来那度胺等IMiDs共享CRBN结合的戊二酰亚胺药效团。其合成路线以该核心骨架的构建为起点： 核心骨架构建。 以3-氨基哌啶-2,6-二酮（戊二酰亚胺氨基酸）与取代邻苯二甲酸酐为原料，经缩合环化反应构建异吲哚啉酮-戊二酰亚胺双环体系，该步骤是制备沙利度胺类衍生物的经典路径。 功能基团引入。 在异吲哚啉酮5位引入羟甲基，再经活化后与2-氟-5-三氟甲氧基苯胺的氨基甲酸酯片段偶联，形成MRT-2359特征的连接区域。2-氟-5-三氟甲氧基苯基片段的引入是关键的结构优化步骤，该区域通过氢键和疏水相互作用与GSPT1的G-loop区域接触，决定了新底物的招募效率和选择性[1]。 选择性优化。 Monte Rosa的QuEEN™平台通过AI引导的化学设计和结构生物学手段，对连接区域和芳基取代基进行系统优化，在保留CRBN结合能力的同时，较大程度减少对IKZF1/3、CK1α等已知CRBN新底物的降解活性，实现了GSPT1的高度选择性降解。 行业前景与应用用途 MYC驱动肿瘤的治疗需求 MYC家族是肿瘤中较常见且较具挑战性的致癌驱动因子。约70%的人类肿瘤存在MYC的异常激活，但直接靶向MYC的药物开发至今未获成功，MYC长期被视为"不可成药"靶点。MRT-2359通过降解GSPT1间接抑制MYC的翻译，为这一未满足的临床需求提供了新的解决思路。 MRT-2359在以下MYC驱动肿瘤中表现出选择性活性： 非小细胞肺癌（NSCLC） ：高N-Myc表达的细胞系对MRT-2359高度敏感，口服给药可在移植瘤和PDX模型中完全降解肿瘤内GSPT1并降低N-Myc蛋白水平[1] 小细胞肺癌（SCLC） ：高L-Myc表达的SCLC细胞系同样对MRT-2359优先响应 前列腺癌：MRT-2359在AR-V7阳性的22RV1和NCI-H660异种移植模型中可诱导肿瘤完全消退（10 mg/kg，口服，5天给药/9天停药，4周）[5] 高级别神经内分泌癌：MYC异常激活是该类肿瘤的共同特征 前列腺癌联合治疗的临床突破 2025年底至2026年初的临床数据为MRT-2359在前列腺癌领域的开发提供了较强支持。在mCRPC患者中，MRT-2359联合恩扎卢胺在AR突变亚组中实现了100% PSA应答率和100%疾病控制率，包括2例RECIST部分缓解[4]。生物标志物分析显示，MRT-2359显著影响了MYC和E2F信号通路，提示其作用机制至少部分独立于AR信号抑制。这一发现对于AR突变导致传统抗雄治疗失效的患者群体尤为重要。 分子胶降解剂行业格局 分子胶降解剂是靶向蛋白降解（TPD）领域的热点方向。Monte Rosa的QuEEN™平台在2025年7月登上Science封面，揭示了CRBN可降解的靶标空间远超此前认知——超过1600种人类蛋白可能兼容CRBN降解[6]。这一发现极大拓宽了分子胶的靶标范围。 目前，靶向GSPT1的分子胶降解剂管线中，除MRT-2359外，还有BMS-986497/ORM-6151（CD33靶向抗体偶联GSPT1降解剂，用于AML）和ORM-5029（HER2靶向抗体偶联GSPT1降解剂，用于乳腺癌）等处于临床阶段。瀚香生物注意到，与抗体偶联策略不同，MRT-2359作为小分子口服药物，在给药便利性和患者可及性上具有天然优势。 上下游与靶点总体情况 GSPT1信号网络上下游 GSPT1处于翻译终止的核心节点，其上下游关系如下： 上游调控：GSPT1表达受基因组拷贝数变异（CNV）和DNA甲基化影响，转录因子SRC、MAX、IRF1可能调控其转录，miR-342-3p、miR-320a等微小RNA参与转录后调控[2] 核心功能：与eRF1协同完成翻译终止，参与核糖体回收和NMD途径 下游效应：GSPT1降解导致翻译终止受阻→终止密码子通读→异常蛋白积累→ISR激活（eIF2α磷酸化→ATF4→CHOP）→细胞凋亡；同时降低MYC、AR等癌蛋白的翻译水平 GSPT1在不同肿瘤中的表达与预后 GSPT1在胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌和胶质瘤等多种肿瘤中显著上调。在三阴性乳腺癌中，GSPT1高表达与不良预后相关。敲低GSPT1可显著抑制肿瘤增殖，验证了其作为治疗靶点的潜力[2]。然而，不同肿瘤对GSPT1降解的敏感性差异显著——这正是MRT-2359聚焦MYC驱动肿瘤的精准定位逻辑。 常见问题FAQ Q：MRT-2359与传统激酶抑制剂有何本质区别？ MRT-2359不是抑制靶蛋白的活性，而是通过分子胶机制诱导E3泛素连接酶CRBN与GSPT1的接近，使GSPT1被泛素化标记后由蛋白酶体完全降解。这意味着靶蛋白被清除而非暂时抑制，作用更彻底，且可能克服传统抑制剂常见的获得性耐药问题。 Q：MRT-2359为什么只对MYC驱动肿瘤有效？ MRT-2359在所有细胞中都能降解GSPT1，但MYC驱动肿瘤因维持高速增殖而对蛋白翻译具有高度依赖性（"翻译成瘾"）。GSPT1降解引发的翻译抑制和MYC蛋白水平下降，对翻译成瘾的细胞是致命打击，而低MYC表达的正常细胞对翻译波动的耐受性更强，因此形成治疗窗口[1]。 Q：MRT-2359目前的临床进展如何？ MRT-2359正在开展I/II期临床试验（NCT05546268），单药推荐II期剂量为0.5 mg每日（21天给药/7天停药方案）。在mCRPC联合恩扎卢胺队列中，AR突变患者的PSA应答率达100%。Monte Rosa计划于2026年Q3启动新的II期确证性研究[3][4]。MRT-2359已获得美国FDA快速通道资格。 Q：MRT-2359的安全性如何？与其他GSPT1降解剂有何区别？ 在I/II期试验中，MRT-2359单药常见不良事件多为1-2级胃肠道反应。重要的是，未观察到其他GSPT1降解剂（如CC-885、CC-90009）报道的低血压、细胞因子释放综合征或临床显著低钙血症[3]。这得益于MRT-2359的高选择性——它不像CC-885那样同时降解IKZF1/3、CK1α等多个脱靶蛋白。 Q：实验室中使用MRT-2359需要注意什么？ MRT-2359的IC₅₀在30-300 nM范围，建议在MYC高表达和低表达细胞系中同时测试以验证选择性依赖性。体外实验可使用DMSO配制储备液，体内实验可采用 5%DMSO/40%PEG300/5%Tween80/50%ddH₂O配方或0.5%CMC-Na/0.2%Tween80悬浊液。给药方案可参考临床的21天给药/7天停药间歇方案。 参考文献 [1] Gavory G, et al. Identification of MRT-2359 a potent, selective and orally bioavailable GSPT1-directed molecular glue degrader (MGD) for the treatment of cancers with Myc-induced translational addiction. Cancer Res. 2022;82(12_Supplement):3929. [2] Lin Q, Liu W, Lu W, et al. Cancer Biology of GSPT1: Mechanisms and Targeted Therapy Opportunities of Molecular Glue Degraders. Adv Sci. 2025;12:e11789. [3] Monte Rosa Therapeutics. Development Progress Update for Ongoing MRT-2359 Phase 1/2 Study. Press Release, December 2024. [4] Monte Rosa Therapeutics. Compelling Clinical Activity of MRT-2359 in Combination with Enzalutamide in Heavily Pretreated mCRPC Patients with AR Mutations. Press Release, February 2026. [5] Tiedt R, et al. The GSPT1 molecular glue degrader MRT-2359 is active against prostate cancer. Cancer Res. 2024;84(6_Supplement):3294. [6] Monte Rosa Therapeutics. Mining the CRBN Target Space Redefines Rules for Molecular Glue-induced Neosubstrate Recognition. Science. 2025 (Cover Article). 风险提示与实验注意 ● 药理风险：MRT-2359降解GSPT1后影响全局蛋白翻译，可能对高翻译活性的正常细胞（如造血干细胞）产生影响。临床数据显示血小板减少为剂量限制性毒性，实验设计中需监测血液学指标。 ● 实验风险：MRT-2359的活性依赖CRBN和GSPT1 G-loop降解子的完整性，使用CRBN敲除或降解子突变的细胞系时需验证靶点依赖性。不同批次间溶解度可能存在差异。 ● 实验注意事项：建议在实验中纳入表达不可降解GSPT1突变体的对照细胞系，以区分GSPT1依赖和脱靶效应。体内实验中建议采用间歇给药方案（如21天给药/7天停药），以平衡疗效和耐受性。 本文内容基于公开发表的科学研究数据，由瀚香生物收集整理，仅供科研人员参考与学术交流，不可用于个人用途。     |
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