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[交流] 干扰素 -γ 释放试验不确定结果：新冠及非新冠呼吸道感染死亡风险因素研究

一、研究背景概述
本研究由北京大学精准医学多组学研究中心、北京大学第三医院检验科、呼吸与危重症医学科等多个团队联合完成。该研究成果于2024 年正式发表于国际知名期刊《Journal of Medical Virology》（《医学病毒学杂志》），文章标题为《Indeterminate Result of Interferon‐γ Release Assay-A Risk Factor of Mortality for COVID‐19 and Non‐COVID‐19 Respiratory Infections》（干扰素 -γ 释放试验不确定结果：新冠及非新冠呼吸道感染的死亡风险因素）。

研究依托中国 2022 年末新冠疫情集中暴发的临床背景展开，彼时国内优化疫情防控政策后，新冠病毒（主要为奥密克戎 BA.5.2、BF.7 变异株）感染病例激增，老年重症及死亡病例数量显著上升，其中 85 岁以上高龄人群死亡占比极高，超额死亡现象引发学界广泛关注。研究团队发现同期住院患者干扰素 -γ 释放试验（IGRA）不确定结果发生率大幅升高，以此为切入点，围绕 IGRA 不确定结果、T 细胞功能缺陷、免疫紊乱与呼吸道感染患者预后的关联开展系统性研究，旨在揭示老年呼吸道感染患者高死亡风险的潜在机制，并构建有效的预后评估体系。

二、研究思路
本研究以 2022 年末至 2023 年初新冠集中感染时期的住院患者为主要研究对象，首先证实新冠感染会显著提升住院患者 IGRA 不确定结果的发生率，该结果本质是外周 T 细胞受植物血凝素（PHA）刺激后无法分泌可检测水平干扰素 -γ（IFN-γ），代表机体 T 细胞功能缺陷。队列分析明确IGRA 不确定结果是高龄新冠患者死亡的独立风险因素，可解释该人群超额死亡现象。研究进一步结合深度血清蛋白质组学技术解析分子机制，证实 IGRA 不确定患者存在免疫应答紊乱与心功能损伤；基于 IGRA 结果联合炎症因子构建的预后模型，对新冠患者死亡风险的预测准确度极高（AUC=0.9762）。此外，团队将该结论拓展至非新冠老年呼吸道感染人群，证实 IGRA 不确定结果同样会显著升高此类患者的死亡风险，其预测效能同样优异。本研究阐明了 T 细胞功能评估在老年呼吸道感染预后判断中的核心价值，也为未来呼吸道传染病暴发时制定精准干预策略、降低老年群体死亡率提供了重要的理论依据与临床参考。

三、核心研究思路与实验结果解析
本研究采用回顾性队列分析 + 临床表型验证 + 多组学机制解析 + 跨病种拓展验证的递进式研究思路，结合临床样本统计、细胞因子检测、血清蛋白质组学、生存分析等多种实验手段，共分为四大核心结果模块，各模块对应实验图表与结论解析如下：
（一）新冠感染引发 IGRA 不确定结果激增，且该结果为老年患者死亡风险因素
实验设计：研究团队回顾分析 2021 年 1 月 —2023 年 10 月共计 24378 例接受 IGRA 检测的住院患者数据，统计不同时间段、不同疾病类型、不同年龄段人群的 IGRA 不确定结果占比；结合 Kaplan-Meier 生存曲线分析 80 岁以上高龄新冠患者中，IGRA 确定组与不确定组的生存差异。IGRA 判定标准为：PHA 刺激后 IFN-γ 浓度＜0.5 IU/mL 判定为不确定结果，代表 T 细胞功能缺陷；≥0.5 IU/mL 为确定结果。

核心结果

时间维度：新冠集中暴发期（2022 年 12 月 —2023 年 1 月），全院患者 IGRA 不确定结果占比由基线 6.9% 骤升至 18.2%，该峰值与新冠感染流行趋势完全同步。
疾病维度：呼吸道感染患者的 IGRA 不确定结果基线水平高于非呼吸道感染患者，且新冠流行期间两类人群的不确定结果占比均显著上升，证明新冠感染会特异性损伤外周 T 细胞分泌 IFN-γ 的功能。
年龄维度：IGRA 不确定结果发生率随年龄增长持续升高，80 岁以上高龄患者占比最高。
生存分析：80 岁以上新冠患者中，IGRA 不确定组的累计死亡率显著高于确定组，证实IGRA 不确定结果是高龄新冠患者死亡的关键风险因素。

结论总结：新冠病毒感染会广泛造成住院患者 T 细胞功能受损，表现为 IGRA 不确定结果比例飙升，这一现象在高龄人群中尤为突出，直接关联患者死亡风险升高，是此轮疫情中老年群体超额死亡的重要诱因。

（二）IGRA 不确定新冠患者的临床表型特征分析
实验设计：筛选 2022 年 12 月 —2023 年 1 月 52 例新冠住院患者（排除免疫抑制用药及基础免疫疾病患者），入院时完成 IGRA 检测，分为 IGRA 确定组（24 例）与不确定组（28 例）。对比两组血常规、肝肾功能、心肌标志物、炎症因子、APACHE II 评分等临床指标，分析各指标与 IGRA 结果的相关性；结合死亡病例特征筛选标志物，构建死亡风险预测模型并验证效能。

核心结果

生存特征：本组所有死亡病例均集中于 IGRA 不确定组，再次验证该表型与不良预后强相关。
血常规与炎症特征：IGRA 不确定组中性粒细胞计数、中性粒细胞 / 淋巴细胞比值、IL-6 水平显著升高，淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞数量显著降低；该组虽存在淋巴细胞减少，但单纯淋巴细胞减少无法完全解释 IGRA 不确定结果，核心诱因是T 细胞功能缺陷而非细胞数量降低。
脏器损伤指标：不确定组乳酸脱氢酶（LDH）、尿素、胆碱酯酶（ChE）、N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）异常升高，提示患者合并心、肝、肾等多器官损伤。
病情评分对比：反映疾病严重程度的 APACHE II 评分在两组间无显著差异，说明 IGRA 结果比传统危重症评分更灵敏，可提前预判患者预后。
预测模型构建：联合 IGRA 结果、IL-6、IL-8 构建生物标志物组合，对新冠患者死亡风险的预测 AUC 达到 0.9762，具备极高的临床应用价值。

结论总结：IGRA 不确定的新冠患者呈现典型的炎症紊乱、淋巴细胞降低、多器官损伤表型；相较于传统危重症评分，IGRA 是更灵敏的预后指标，联合炎症因子可实现对死亡风险的精准预测。

（三）血清深度蛋白质组学解析 IGRA 不确定患者的分子机制
实验设计：选取 IGRA 确定组、IGRA 不确定组（存活 / 死亡亚组）新冠患者及健康对照者血清样本，分别对高丰度蛋白去除血清、大型胞外囊泡（LEV）富集组分、小型胞外囊泡（SEV）富集组分三类样本进行 DIA LC-MS/MS 蛋白质组学检测，共计定量 6610 种蛋白。通过主成分分析（PCA）、差异蛋白筛选、KEGG 通路富集、蛋白表达梯度分析，解析免疫紊乱、脏器损伤的分子机制。

核心结果

组学分层特征：健康人群、IGRA 确定患者、IGRA 不确定存活患者、IGRA 不确定死亡患者四组样本的蛋白质表达谱存在显著分层，证实四组人群分子表型差异明显。
通路富集分析：IGRA 不确定组差异蛋白显著富集于补体与凝血通路、血小板活化通路、细胞因子互作通路、Th1/Th2、Th17 细胞分化通路，直接印证患者存在 T 细胞分化异常、整体免疫应答功能障碍；LEV 与 SEV 组分的组学数据同时富集心肌病相关通路，从分子层面佐证患者存在心脏损伤。
关键差异蛋白：IL1R2、ICAM-1、VSIG4、FCGR2A、钙网蛋白等蛋白表达量随 “健康人群→IGRA 确定患者→IGRA 不确定存活患者→IGRA 不确定死亡患者” 呈阶梯式上升。其中 IL1R2 参与炎症调控与 Treg、Th17 分化，钙网蛋白与心脏病变密切相关，是潜在的预后标志物与机制研究靶点。
死亡亚组机制：IGRA 不确定组内死亡患者与存活患者的差异蛋白集中于凝血、细胞凋亡、细胞外基质受体互作、T 细胞功能及心功能相关通路，明确 T 细胞功能缺陷、凝血紊乱、心脏损伤是该类患者死亡的核心分子诱因。

结论总结：蛋白质组学从分子层面揭示，IGRA 不确定患者存在 Th 细胞分化失衡、全身免疫应答紊乱、凝血功能异常及心脏损伤；筛选得到的梯度表达蛋白可为后续机制研究与新型标志物开发提供方向。

（四）IGRA 不确定结果对非新冠老年呼吸道感染同样具备死亡预测价值
实验设计：基于 2020—2022 年流行病学数据，将研究结论拓展至非新冠老年呼吸道感染人群，对比 80 岁以上新冠与非新冠呼吸道感染患者中，IGRA 确定组与不确定组的死亡率差异；验证 IGRA 单独指标对非新冠患者死亡风险的预测效能；通过 PHA 体外刺激全血，定量两组患者 Th1、Th2 相关细胞因子分泌水平，解析 T 细胞亚群功能缺陷特征。

核心结果

跨病种验证：无论是新冠还是非新冠老年呼吸道感染患者，IGRA 不确定组死亡率均远高于确定组；且 IGRA 不确定对非新冠呼吸道感染患者死亡风险的影响更为显著。IGRA 单一指标预测非新冠老年呼吸道感染患者死亡风险的 AUC 为 0.9094，预测效能优异。
T 细胞亚群功能缺陷：经 PHA 体外刺激后，IGRA 不确定组患者 Th1 型细胞因子（IFN-γ、IL-2）、Th2 型细胞因子（IL-10、IL-13）分泌量显著低于确定组，同时 IP-10、IL-7、IL-17、IL-9 等免疫相关因子表达下调，证实该类患者Th1 细胞功能严重受损，Th2 细胞功能部分缺陷，整体适应性免疫功能全面弱化。

结论总结：IGRA 不确定结果并非新冠感染特有风险因素，而是老年呼吸道感染通用的死亡风险标志物，其本质是患者 Th1/Th2 细胞功能双重缺陷。该结论大幅拓展了 IGRA 的临床应用场景，适用于所有老年呼吸道感染患者的预后评估。

（五）研究整体讨论与总结
综合全部实验结果，该研究明确新冠病毒可通过损伤外周 T 细胞功能导致 IGRA 不确定结果高发，而 T 细胞功能缺陷引发的免疫紊乱、炎症风暴、心脏及多器官损伤，共同推高老年患者死亡率。年轻患者的 T 细胞功能可在康复后逐步恢复，但高龄患者 T 细胞损伤持续时间更长，需长期监测。同时，该研究也指出 IGRA 在结核潜伏感染（LTBI）筛查中的局限性：活动性呼吸道感染（新冠、普通肺炎）会升高 IGRA 不确定率，干扰结核筛查结果。总体而言，IGRA 可作为老年呼吸道感染患者常规预后评估指标，联合炎症因子能构建高精准预测模型，为临床分层救治提供支撑。