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癌王“死缓”——Daraxonrasib临床III期数据为KRAS泛抑制剂“正名”
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2026年5月31日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体大会现场，全场响起经久不息的起立鼓掌——达成这一罕见待遇的，是胰腺癌领域迟到了数十年的关键一步。由Dana-Farber癌症研究所Brian Wolpin教授领衔报道、同期发表于《新英格兰医学杂志》的RASolute 302研究，以压倒性数据宣告：Daraxonrasib（RMC-6236）在经治转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）中实现了OS和PFS的全面超越，中位总生存期较化疗翻倍至13.2个月，死亡风险降低60%。面对这一被誉为“本垒打基础上的满贯全垒打”的成果，ASCO首席医学官Julie Gralow的评价言简意赅：“It is much more than a home run. It’s a grand slam.” 从“无药可及”到“可及”——胰腺癌的认知重构 RAS基因突变驱动着约90%的胰腺癌，然而由于RAS蛋白表面呈光滑球状结构，三十年来被普遍认为不可成药。MD Anderson的Shubham Pant教授曾戏称KRAS如同“一个光滑的金属球，药物怎么都附不上去”。换言之，靶向胰腺癌必须同时覆盖G12D、G12V、G12R、G13C等多种突变亚型，而KRAS G12C抑制剂在此无效，导致过去十余个III期临床试验全军覆没。 Daraxonrasib的突破在于，其不直接攻击RAS，而是利用细胞内的小分子伴侣蛋白亲环素A（cyclophilin A）充当“分子胶水”。该共价复合物与RAS蛋白上隐藏的疏水口袋结合，进而阻断RAS-GTP活性态向下游MAPK信号的传导，最终使依赖于RAS驱动的肿瘤进入衰老或凋亡。更重要地，Daraxonrasib是一个“泛RAS抑制剂”，可同时靶向突变和野生型的活性RAS蛋白，这决定了它对遗传背景各异的PDAC患者均有效——即便没有检出任何已知RAS突变，患者同样获得一致的生存获益。 RASolute 302：翻倍的不仅仅是生存期 RASolute 302是一项国际多中心、开放标签随机III期试验，共纳入500例一线化疗进展后mPDAC患者，1:1随机分配接受Daraxonrasib（300 mg QD）或研究者选择的标准化疗。主要终点为RAS G12突变人群的OS和BICR评估的PFS，关键次要终点包括总体人群的OS和PFS、ORR以及PROs。 数据以极高的统计学显著性达到所有终点，且HR均指向明确的“最大获益信号”。在RAS G12突变人群中，中位OS分别是13.2个月和6.6个月，12个月OS率53.3% vs 18.7%（HR=0.40，P=5.9×10⁻¹⁰）；在总体人群中，13.2个月 vs 6.7个月（HR=0.40，P<0.001）；PFS同样翻倍（7.3个月 vs 3.5个月，HR=0.45，P=3.2×10⁻⁹）。ORR方面，RAS G12人群33.2% vs 11.8%；总体人群31.6% vs 11.2%。值得一提的是，Daraxonrasib在疼痛恶化时间上展现出显著延缓优势：中位疼痛恶化时间9.2个月 vs 3.8个月，全球健康状态/QoL恶化时间5.7个月 vs 2.6个月——这为PROs领域提供了可量化的支持性证据，对后续注册策略十分关键。 安全性：从患者依从性到注册逻辑的全面胜出 传统化疗方案包含静脉输注的多药联合方案（mFOLFIRINOX/GnP等），伴有较高的≥3级TRAEs发生率（57.5%）。而Daraxonrasib的口服单药方案在安全性和耐受性上优势显著：≥3级TRAEs发生率仅43.6%，TRAEs导致停药率仅1.2%（化疗组则为11.2%）。最常见的TRAEs是皮疹、腹泻和口腔炎，多为1~2级且可管理，中位给药强度保持在88%以上。 这一安全谱清晰地界定了Daraxonrasib在后线治疗中的定位——它不再是化疗“姑息期望值极低”的后备选项，而是对患者生活质量与生存期双提升的所谓“变革性”新标准。对于生物行业从业者而言，这同样意味着一个新的启示：口服靶向单药方案在肿瘤后线治疗中的真实世界依从性与经济效益优势，或将重新划定晚期胰腺癌的二线治疗路线图。 管线展望：从二线走向全病程 Daraxonrasib的后续注册布局早已启动。III期RASolute 303已就一线治疗mPDAC开展入组，早期数据揭晓了令人鼓舞的信号：单药ORR达47%、联合化疗后ORR攀升至58%，整体疾病控制率约90%。RASolute 304则聚焦于可切除PDAC的辅助治疗场景；此外，针对KRAS突变晚期NSCLC的RASolute 301（NCT06735975）也已完成启动。 FDA已授予Daraxonrasib突破性疗法资格和孤儿药认定，并根据2026年5月1日启动的扩大准入协议，使符合条件的经治mPDAC患者有望在正式获批前获得用药机会。市场分析方面，Evaluate预测Daraxonrasib销售峰值有望超过120亿美元；GlobalData则预期2032年销售额将突破43亿美元。 结语 Daraxonrasib之于胰腺癌，犹如IMFINZI之于小细胞肺癌、Rituximab之于淋巴瘤——它不是对现有疗法的“渐进式优化”，而是一次彻底的范式迁移。RAS在染色体短臂上的这段2kbp基因序列，几十年来让全球数万科研工作者为之夙兴夜寐。现在，ASCO 2026的这场全场起立鼓掌不仅是对药效的认可，更是对“不可成药”这一历史标签的彻底告别。 |
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