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ActRIIA：连接肌肉代谢与心血管疾病的关键节点——药物研发展望与新趋势
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关键词：ActRIIA、激活素受体、bimagrumab、LAE102、肌肉萎缩、肥胖、代谢疾病、增肌减脂、ActRII 引言 2026年3月，礼来以19.25亿美元收购Versanis获得的双靶点ActRIIA/B抗体bimagrumab，其IIb期BELIEVE研究结果发表于《自然-医学》（Nature Medicine），显示联合司美格鲁肽治疗72周后减重22.1%，其中高达92.8%来自脂肪——这是迄今为止以保护肌肉质量为最高优先级的减肥方案中最令人振奋的结果之一。与此同时，来凯医药的选择性ActRIIA单抗LAE102在I期临床中实现了单次给药4周后瘦体重增加5.06%、脂肪量减少的“增肌减脂”双赢效果，且未出现肌肉痉挛等副作用。ActRIIA这一曾经以TGF-β家族“配角”身份被认识的靶点，正在以肌肉-脂肪-心血管三重生物学轴心，重塑肥胖、恶液质、肺动脉高压乃至心房颤动等多领域治疗格局。 一、ActRIIA/IIB的分子基础与双重角色 ActRII属于TGF-β超家族II型受体，包括ACVR2A（即ActRIIA）和ACVR2B（即ActRIIB）两种亚型。它们作为配体结合的首要门户，负责识别并结合激活素A、B、AB、肌肉生长抑制素（myostatin/GDF8）、GDF11等多种负向调节骨骼肌质量的配体。 其信号传导始于胞质中Smad2/3的磷酸化，随后与Smad4形成复合物进入细胞核，调节包括MyoD在内的靶基因转录。尽管两类受体在功能上高度协同，但它们在不同组织中的表达谱却存在微妙差异。ActRIIA广泛分布于骨骼肌和脂肪细胞，在骨骼肌中传导的信号会抑制肌肉生长并导致萎缩，在脂肪细胞中则会促进脂肪储存，阻断该受体后既能促进肌肉生长，又能解除脂肪堆积的“刹车”。 2025年发表于Circulation Research的一项研究还揭示了ActRIIA在心房颤动（AF）中的特异性致病作用。研究者通过小鼠模型证实，激活素A（ActA）通过ActRIIA（而非ActRIIB）激活的Smurf1-Cx43信号通路，导致心房传导速度降低并增加AF诱发性。进一步在老年小鼠中使用ActRIIA-Fc配体陷阱进行阻断，AF诱发性从85%降至0%。这一发现不仅将ActRIIA与心血管疾病紧密相连，更提示该靶点在AF中的独立致病地位和精准治疗潜力。 二、两类关键药物：从配体陷阱到抗体阻断 目前全球已有两款ActRII靶向药物获得监管批准。默沙东以115亿美元收购Acceleron获得的Sotatercept（ActRIIA-Fc融合蛋白）于2024年获FDA批准用于肺动脉高压（PAH），通过阻断激活素介导的异常增殖信号，改善患者运动能力和疾病进展风险。BMS的Luspatercept（ActRIIB-Fc融合蛋白）则已获批三项适应症，主要用于β-地中海贫血和相关骨髓增生异常综合征引起的贫血，其机制在于通过配体陷阱重新激活晚期红细胞分化。 在更具疗效普适性的单抗阻断领域，Bimagrumab（双靶点ActRIIA/B）的临床进展最为引人注目。除减重联用的BELIEVE数据外，其在2025年发表于Molecular Metabolism的一项小鼠研究中展现出了提升肌肉质量与力量的双重潜力：21天治疗使肥胖小鼠肌肉量增加20%、脂肪量减少8%，比目鱼肌力量提升30%。然而该研究的警示同样不容忽视：长期治疗导致小鼠出现葡萄糖不耐受、心脏糖原过度积累以及自愿活动能力下降250%，凸显了ActRIIA/B双阻断在代谢控制与肌肉获益之间的复杂平衡。 三、选择性阻断与精准差异化：来凯LAE102的战略意义 礼来在拥有双靶点Bimagrumab的基础上，仍选择与来凯合作推进选择性ActRIIA抗体LAE102在美国的I期临床，其战略意图直指安全性的“差异化空间”——Bimagrumab双靶点阻断虽增肌效果显著，但肌肉痉挛、腹泻、痤疮等副作用发生率较高；究竟是ActRIIA还是ActRIIB驱动这些不良反应，尚不明确。LAE102作为纯ActRIIA选择性阻断抗体，提供了唯一变量来解耦这两种信号通路的药理效应。 LAE102在I期临床中的表现印证了选择性策略的可能性。在已完成的中国I期MAD研究中，6mg/kg剂量组经安慰剂校正后平均瘦体重增加4.6%、平均脂肪质量减少3.6%，未报告任何腹泻、肌肉痉挛或痤疮。来凯医药同时布局ActRIIB选择性抗体LAE103（2025年获FDA IND批准）和ActRIIA/IIB双重拮抗型抗体LAE123，旨在实现对三个层次阻断效应的精准解析——这一“产品家族”策略有望为未来体重管理治疗开发出更具个体化特征的精准方案。 四、临床转化中的挑战与机遇 GLP-1受体激动剂减重时代的一个关键瓶颈在于肌肉流失——减重的25%至40%来自去脂体重，导致基础代谢下降和高反弹风险。Regeneron在2025年发表于Nature Communications的研究证实，阻断GDF8和激活素A的双重策略不仅能阻止GLP-1诱导的肌肉流失，甚至在肥胖小鼠和非人灵长类中增加肌肉量，且这种肌肉保存进一步增强了脂肪减少。 然而ActRIIA阻断的长期代谢安全性依然悬而未决。Molecular Metabolism的物种差异研究揭示了一个关键警示：在人类中观察到的血糖控制改善，在小鼠中却出现了相反的结果；且长期治疗导致心脏糖原堆积和糖耐量受损，提示需要对目标人群进行更精细的风险-获益分层。此外，ActRIIA与BMP配体的相互作用也受到关注——2025年的一项研究发现，ActRII和BMP配体共同抑制人肌成纤维细胞分化，提示其在纤维化和肌肉再生中的交叉调控机制。 五、展望 未来ActRII靶向治疗的核心挑战在于如何在最大程度保留肌肉量和提升功能的同时，最小化代谢风险。选择性ActRIIA抑制、组织特异性递送以及基因工程修饰可能是突破的关键方向。礼来的双线布局（19亿美元收购Bimagrumab+出资协助来凯LAE102临床）实质上是在推进两种并行策略：以Bimagrumab为代表的双靶点高效抗体现在上市，以LAE102为代表的单靶点选择性抗体作为下一代迭代资产获得情报洞察。从肌肉保护到代谢调节，从心血管疾病到恶液质治疗，ActRIIA的连接器角色正为其在多领域治疗价值确立不可替代的战略地位。  |
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