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Dordaviprone（ONC201）：小分子药物在中线胶质瘤中的应用
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弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一类起源于中枢神经系统中线结构的罕见高级别胶质瘤，H3K27M 突变是其核心分子特征，多见于儿童与青年群体，肿瘤常位于丘脑、脑干等关键部位，手术切除难度高、创伤大，既往仅放疗为主要治疗手段，患者中位总生存期仅 11~15 个月，临床需求长期未被满足 ¹。ONC201（通用名Dordaviprone，CAS 号：1616632-77-9）作为可穿透血脑屏障的小分子靶向药物，为这类难治性肿瘤提供了新的治疗方向，其研发与应用也为罕见脑瘤的药物开发提供了重要参考。 ONC201 的基础理化与药物属性 ONC201（Dordaviprone，CAS:1616632-77-9）属于亚胺吡啶酮类（Imipridone）小分子化合物，同时具备多巴胺受体 D2（DRD2）拮抗与线粒体蛋白酶 ClpP 激动双重活性，是一款口服有效的中枢神经系统可及药物 ¹ ³。其核心理化参数如下： CAS号：1616632-77-9 盐酸形式CAS号：1638178-82-1 分子式：C₂₄H₂₆N₄O 分子量：386.49 g/mol 外观：白色至类白色固体粉末 溶解性：易溶于 DMSO，微溶于水，适合口服制剂开发⁷ ⁸ ¹¹ 核心特性：具备良好的血脑屏障透过性，可在治疗浓度下抵达脑部肿瘤组织，稳定发挥抗肿瘤活性 ¹ ¹²。 该药物以口服剂型为主，提升了患者用药依从性，尤其适配儿童与长期维持治疗的需求，这一特性也是其能用于罕见脑瘤临床管理的重要基础 ²。 ONC201化学结构式 ONC201 HCl化学结构式 ONC201 的研究发展历程 ONC201 的研发始于临床前探索，早期研究证实其可通过激活整合应激反应（ISR）、使 AKT 与 ERK 信号通路失活，对胶质瘤及多种实体瘤产生抑瘤活性 ¹ ¹⁴。在复发胶质母细胞瘤的临床试验中，研究者偶然观察到 H3K27M 突变患者出现病变持续消退，由此开启针对 H3K27M‑DMG 的专项研发 ¹。 后续两项关键临床研究支撑了其临床价值：ONC201-014（NCT03416530） 聚焦儿童 H3K27M 胶质瘤，纳入 30 例符合疗效分析标准的患者；ONC201-018（NCT03134131） 扩大至成人与儿童 H3K27M 突变 / 高级别中线胶质瘤患者，共 41 例符合疗效标准 ¹。2023 年 11 月，该药物的临床疗效与作用机制成果正式发表于《Cancer Discovery》，系统揭示了其代谢‑表观遗传协同作用通路 ¹。2025 年 8 月 6 日，ONC201 以Dordaviprone为通用名、商品名 Modeyso® 获美国 FDA 加速批准，成为针对 H3K27M 突变型 DMG 的全身疗法，适用于 1 岁及以上经既往治疗后进展的患者 ²。 ONC201 的核心作用机制 ONC201 对 H3K27M‑DMG 的特异疗效，源于代谢通路与表观遗传修饰的协同调控，同时结合信号通路抑制，形成多维度抗肿瘤效应 ¹ ³。 代谢通路干扰药物可显著下调肿瘤细胞三羧酸（TCA）循环、糖酵解及丙酮酸途径，降低细胞糖酵解能力与线粒体呼吸功能，切断肿瘤能量供给 ¹。同时，ONC201 提升谷氨酰胺代谢水平，使谷氨酰胺衍生的 α‑酮戊二酸（α‑KG）增加，并进一步转化为L‑2‑羟基戊二酸（L‑2HG）；脑脊液检测显示，影像学缓解患者的 2HG 与谷氨酸水平呈上升趋势 ¹。 表观遗传重编程H3K27M 突变肿瘤存在H3K27me3 水平全面降低的特征性表观遗传异常，ONC201 可呈剂量依赖性提升 H3K27me3 水平，逆转这一异常 ¹。药物还可降低肿瘤细胞启动子与增强子的染色质可及性，减少 H3K27ac 富集的超级增强子，下调细胞周期、神经发育相关通路，抑制肿瘤增殖并促进细胞分化 ¹。 信号通路调控作为 DRD2 拮抗剂，ONC201 可抑制多巴胺受体介导的促肿瘤信号，同时激活 ClpP 蛋白酶，触发肿瘤特异性凋亡，双重作用提升抗肿瘤选择性 ¹ ¹⁷。 ONC201 的临床研究核心数据 基于两项关键临床试验与汇总分析，ONC201 在 H3K27M‑DMG 患者中展现出稳定的临床获益 ¹ ²。 生存数据 非复发患者（n=35）：自诊断起中位总生存期（OS）21.7 个月，显著优于历史对照组的 12 个月 ¹； 复发患者（n=36）：自复发起中位 OS 为 9.3 个月，中位无进展生存期（PFS）为 3.4 个月 ¹； 汇总分析（n=50）：中位 OS 13.7 个月，12 个月总生存率 57.3%，24 个月总生存率 34.7%²。 影像学缓解 ONC201-014：部分缓解（PR）31.6%，疾病稳定（SD）36.8%，中位缓解持续时间 14 个月 ¹； ONC201-018：PR 40.9%，SD 36.4%，中位缓解持续时间 8 个月 ¹； 汇总分析：客观缓解率（ORR）20%，疾病控制率（DCR）40%，中位缓解持续时间 11.2 个月 ²。 生物标志物关联 基线相对脑血容量（nrCBV）与 OS、PFS 呈显著负相关；线粒体代谢相关基因上调与影像学缓解呈正相关，可为疗效预判提供参考 ¹。 适应症与临床应用 适应症：Dordaviprone（ONC201）适用于1 岁及以上、携带 H3K27M 突变且经先前治疗后病情进展的弥漫性中线胶质瘤成人及儿童患者²。 作为首款针对 H3K27M‑DMG 的单一全身疗法，该药打破了此类肿瘤仅依赖放疗的治疗格局 ¹。临床中可作为放疗后维持治疗、复发后挽救治疗，为无法手术、放化疗耐受差的儿童及青年患者提供了可及的治疗选择，也为后续联合治疗奠定了基础 ¹。 制备路线、上下游产业链及衍生物 制备路线 ONC201 为化学合成小分子，核心通过咪唑并吡啶母核的定向构建与官能团修饰制备，工艺重点保障分子的血脑屏障透过性与靶点结合活性。瀚香生物可提供该药物的科研级中间体与原料，满足基础研究与临床前研发需求。 上下游产业链 上游：基础化工原料、杂环化合物中间体、合成用催化剂，为药物合成提供原料保障； 中游：药物化学合成、制剂开发、质量控制与稳定性研究，决定药物成药性； 下游：临床试验、医院临床应用、罕见病药物保障体系，覆盖从研发到临床的全流程。 衍生物 为进一步提升中枢透过性与抗肿瘤效力，研发团队已开发ONC206、ONC212等氟化衍生物，二者均保留 ONC201 核心骨架，作用机制相似，具备纳摩尔级效力，目前处于临床前或早期临床研究阶段 ¹ ⁵ ⁶。 临床应用前景 ONC201 目前已推进多项后续研究，包括II 期联合用药试验（NCT05009992） 与III 期安慰剂对照试验（NCT05580562），旨在验证联合方案在更大样本中的疗效 ¹。作为罕见脑瘤领域的靶向药物，其获批填补了临床治疗空白，未来可与放疗、肿瘤电场疗法等联合，拓展适用场景、优化患者全程管理 ¹。其代谢‑表观遗传双重调控机制，也为其他胶质瘤及实体瘤的药物研发提供了新思路。 常见问题解答（FAQ） ONC201 与 Dordaviprone 是同一种药物吗？ 答：是同一种药物，ONC201 为研发代号，Dordaviprone 为通用名，商品名为 Modeyso®，CAS 号 1616632-77-9。 ONC201 的核心作用机制是什么？ 答：通过干扰肿瘤细胞代谢、重编程表观遗传修饰、抑制促肿瘤信号通路，抑制肿瘤增殖并促进分化。 ONC201 有哪些在研衍生物？ 答：主要为 ONC206、ONC212，用于优化血脑屏障透过性与治疗效果。 参考文献 Venneti S, et al. Clinical Efficacy of ONC201 in H3K27M-Mutant Diffuse Midline Gliomas. Cancer Discovery, 2023. 美国 FDA 关于 Dordaviprone 的加速批准公告，2025. 陈忠平. ONC201 治疗 H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤研究解读，2023. ONC201 衍生物临床前研发数据，2025. 本文内容基于公开发表的科学研究数据，由瀚香生物收集整理，仅供科研人员参考与学术交流，不可用于个人用途。  |
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