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TcrDesign：表位特异性全长 T 细胞受体的从头设计
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近日，上海科技大学刘雪松教授团队在《SCIENCE CHINA Life Sciences》杂志上首次公开发表了基于深度学习的TcrDesign框架，可实现实验验证的功能性表位特异性全长T细胞受体（TCR）从头设计，解决了现有TCR设计工具仅能生成CDR3区域、缺乏实验验证的核心痛点，为肿瘤免疫治疗（如TCR-T疗法）的发展提供了全新的技术工具和研究思路。（IF 9.5） 一、TcrDesign深度学习框架 TcrDesign是基于Transformer-BERT架构，利用大规模未标记TCR和表位数据预训练，由TcrDesign-B（结合预测）和TcrDesign-G（序列生成）两个模块化核心组成，整体流程为序列生成-结合筛选-结构建模-实验验证，可实现全长 TCR 的设计与功能验证。 1. 预训练模型：提取核心生物特征 研究团队构建3个预训练模型，通过掩码语言建模实现特征提取，同时借鉴CLIP模型学习TCRα/β链配对规律，为后续模块奠定基础： 2. TcrDesign-B：高精度 TCR-pMHC 结合预测 分泛表位版和表位特异性版，混合使用兼顾精度与适用性，支持α/β链部分信息缺失的预测；对新型表位的预测性能优于现有模型，且能识别双α链T细胞的特异性TCR链，还可预测氨基酸水平的相互作用。 3. TcrDesign-G：首个全长 TCR 生成工具 依托预训练模型的生物学知识，结合V(D)J重组原理，从CDR3序列反向预测VJ基因，最终实现表位特异性全长TCR的从头生成，生成序列与天然TCR的功能相似性高、结构特征匹配。 二、生成TCR的功能验证 以肿瘤相关公共表位ELAGIGILTV（HLA-A*02:01限制）为靶标，生成9个全长TCR，通过细胞实验验证其功能： 特异性结合：3个TCR（ELA3/4/6）能与HLA-A*02:01-ELAGIGILTV MHC四聚体(购自BetterGen）特异性结合（图5B）； T细胞活化：这3个TCR能介导Jurkat细胞的CD69上调、NFAT-ZsGreen报告基因激活，且分泌IL-2，表现出典型的T细胞活化特征(图5C/D/E）； 细胞毒性：将3个TCR构建为TCR-T细胞，能高效杀伤负载ELAGIGILTV的 T2细胞，杀伤效率随效靶比升高而提升（图5F）； 序列特性：功能性TCR与天然序列存在显著差异，表明模型并非简单模仿天然序列，而是基于TCR功能的核心生物学机制来设计。 此外，脱靶效应检测显示，生成的TCR对自身肽段无明显脱靶，但对表位侧翼氨基酸突变存在一定交叉反应，为后续优化指明方向。 更多信息请参照： TcrDesign: De novo design of epitope specific full-length T cell receptors.,SCIENCE CHINA Life Sciences (2026), https://doi.org/10.1007/s11427-025-3232-5   |
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