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Alexa Fluor 647标记的B7-H3/CD276 Fc嵌合蛋白在肿瘤免疫靶向治疗研究中的应用
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一、B7-H3蛋白的结构特征与亚型 B7-H3是近年来发现的新免疫检查点，属于B7超家族成员，是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白。人源B7-H3拥有四个保守的结构半胱氨酸，一个由IgC样和IgV样结构域组成的胞外域及不同的胞内结构域。人类B7-H3有两种异构体：包含2个相同IgC样和IgV样结构域的4Ig-B7-H3和包含1对IgC样和IgV样结构域的2Ig-B7-H3，其中4Ig-B7-H3是人类B7-H3的主要构型。B7-H3的作用机制目前为止并不十分明确，可以作为共刺激、共抑制、促肿瘤或抗肿瘤分子，难辨其是敌是友。Alexa Fluor 647标记的B7-H3/CD276 Fc嵌合蛋白可用于定量检测B7-H3蛋白的表达水平和结合活性，为肿瘤免疫靶向治疗研究提供技术工具。 二、B7-H3在正常组织与肿瘤中的表达分布 人正常组织中B7-H3仅在腹部、肝脏、胰腺、肾皮质、唾液腺腺泡细胞、胃上皮细胞具有非特异性细胞质内表达。B7-H3在单核细胞和粒细胞及人体正常组织中均无表达，而在一些树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞和B细胞上有表达。对于临床样本的研究发现，B7-H3在非小细胞肺癌、胰腺癌、原发性肝癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等多种肿瘤组织中有异常大量表达，且在肿瘤微环境中的基质细胞、纤维原细胞、上皮细胞等表面也有表达。其在肿瘤组织中的过量表达往往伴随患者不良预后与较短的总生存期和无进展生存期。B7-H3在肿瘤微环境中的广泛表达使得该靶点成为具有潜在临床治疗价值的免疫检查点。Alexa Fluor 647标记的B7-H3/CD276 Fc嵌合蛋白可用于检测B7-H3在肿瘤组织中的表达分布，为靶点验证提供定量数据支持。 三、B7-H3的肿瘤免疫负性调节作用 目前的大多数研究显示，B7-H3是负性B7家族成员之一，抑制T细胞的活化，在肿瘤免疫中发挥负性调节作用。B7-H3可以通过NF-κB、活化T细胞核因子以及激活蛋白调控的信号通路抑制CD4阳性T细胞和CD8阳性T细胞增殖，并减少IL-2和IFN-γ的分泌，从而引起肿瘤免疫逃逸。阻断B7-H3可以增强细胞毒性淋巴细胞和NK细胞活性，减轻肿瘤负荷，使肿瘤生长显著减缓。B7-H3不仅可通过抑制免疫系统促成肿瘤细胞的免疫逃逸，还可通过一些非免疫途径介导肿瘤的转移、耐药、血管生成从而促进癌症进展。与其他免疫检查点相比，B7-H3通路不仅调控先天免疫和适应性免疫，还通过多种机制促进肿瘤发展。Alexa Fluor 647标记的B7-H3/CD276 Fc嵌合蛋白可用于研究B7-H3与免疫细胞的相互作用，评估其对T细胞活化的影响。 四、B7-H3的非免疫促肿瘤作用机制 B7-H3可通过促进肿瘤细胞增殖、上皮间质转化、迁移、血管生成、放化疗耐药及肿瘤细胞代谢发挥促瘤作用。B7-H3可激活PI3K-AKT信号通路，上调Smad1表达，促进结直肠癌细胞上皮间质转化，从而影响癌细胞的转移和侵袭。B7-H3通过增强VEGF分泌促进血管生成，通过激活NF-κB通路诱导VEGFA表达，促进结直肠癌血管生成。B7-H3可促进肿瘤放化疗耐药，研究发现B7-H3通过干扰JAK2/STAT3通路诱导紫杉醇耐药。在结直肠癌中，B7-H3调控KIF15激活的ERK1/2通路，从而引起放疗耐药。有氧糖酵解对结直肠癌的发展很重要，B7-H3通过促进HK2在结直肠癌细胞中的表达，有效提高葡萄糖消耗和乳酸产生的速率，而抑制B7-H3则有相反的作用。这些非免疫机制使B7-H3成为肿瘤治疗的多功能靶点。 五、靶向B7-H3的免疫治疗策略 目前，大多数靶向治疗将B7-H3视为肿瘤中T细胞介导免疫应答的负调节因子，特异性阻断B7-H3可提供类似于抗CTLA-4单克隆抗体治疗的新靶向治疗。B7-H3靶点的药物类型包括单抗、双抗、放射性标记单抗、ADC、CAR-T等。多株以B7-H3为靶点的单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物、嵌合抗原受体T细胞或自然杀伤细胞以及放射免疫疗法等形式的药物相继涌现，部分已进入临床试验，并显示出有效的抗肿瘤活性。B7-H3具有免疫功能和非免疫功能，在人类肿瘤组织中大量过表达，与肿瘤恶性生物学特征具有密切相关性。Alexa Fluor 647标记的B7-H3/CD276 Fc嵌合蛋白可用于评估抗体药物和CAR-T细胞与B7-H3抗原的结合能力，验证其功能活性。  |
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