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肺纤维化HLA-I免疫肽组重塑与肽疫苗免疫治疗新机制
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近日，四川大学魏霞蔚、蒲强、袁勇和董浩浩共同通讯在Nature Immunology在线发表题为“Immunopeptidome profiling in pulmonary fibrosis provides a platform for identifying therapeutic targets”的研究论文。该研究对特发性肺纤维化（IPF）肺移植标本的纤维化病灶及博来霉素处理小鼠的MHC I类免疫肽组进行了表征，鉴定出一系列多样化的纤维化相关肽。研究发现，使用三种候选肽（MAF116–124、APBB270–78和TNS3119–127）进行单独或联合免疫，可显著减轻肺纤维化，为无数终末期纤维化患者带来全新治愈希望。 一、研究背景 纤维化是多种疾病的共同终末阶段，在全球范围内造成了沉重的疾病负担，约影响全球四分之一的人口，并在工业化国家中导致高达45%的死亡。IPF是一种慢性、进行性肺部疾病，其特征是持续性的肺组织瘢痕形成，且进展迅速，5年生存率甚至低于多种恶性肿瘤，中位生存期仅为3至5年；此外，现有药物仅延缓进展，无法逆转纤维化，且副作用明显。免疫肽组学在肿瘤中已成功用于抗原发现，但在IPF纤维化领域的完整免疫肽组图谱尚未有报道。 二、核心要点 1. IPF增加人 HLA I 类分子免疫肽组多样性 研究纳入8例IPF患者与4例非IPF健康供者肺组织，富集并分析HLA I类分子结合肽，结果发现：① IPF组特异性多肽数量是对照组的1.8倍，长度以9肽为主，丰度呈双峰分布；②筛选获得48,706条候选肽，其中57%为IPF特异性，来源于2,733种蛋白；③ 这些 IPF 特异性肽的编码基因在成纤维细胞与巨噬细胞中高表达，主要参与细胞外基质重构与组织重塑。（见图1） 2. 纤维化活性抗原在小鼠和人类中保守 从Fib-SCORE排名前10的多肽中，锁定3个关键抗原肽：MAF116-124、APBB270-78、TNS3119-127；经研究发现这三种基因（MAF、APBB2、TNS3）在小鼠细胞中只在两类致病细胞（瘢痕相关巨噬细胞和肺泡肌成纤维细胞）高表达，这两类细胞是纤维化的核心驱动细胞（图4）。 用人IPF单细胞数据集(GSE136831)验证发现：①人和小鼠的致病巨噬细胞/成纤维细胞亚群高度保守；② MAF、APBB2、TNS3在人IPF的对应致病细胞中同样显著上调。上述结果证明这三个纤维化抗原靶点在小鼠和人之间保守、可转化，可直接用于人IPF免疫治疗的候选靶点（图4）。 3. 多肽疫苗显著缓解肺纤维化 为评估多肽疫苗在体内疗效，对8周龄博来霉素处理雄性C57BL/6小鼠在第 0、7、14天肌肉注射多肽疫苗（佐剂 1V209）；对照组为同品系小鼠，但未注射疫苗。在28天后，对小鼠肺纤维化进行生化和组织学分析，包括肺指数、羟脯氨酸定量、组织病理染色（H&E、Masson、天狼星红）以及 α-SMA 和胶原的免疫组化（IHC）染色。结果发现，注射疫苗组小鼠肺指数、羟脯氨酸含量、纤维化评分均显著降低，胶原沉积与α SMA表达减少，纤维化程度显著减轻（图5a-d）。 用总脾细胞或纯化脾脏CD8+T细胞进行酶联免疫斑点（ELISpot）实验，结果显示，与PBS注射小鼠相比，免疫小鼠的IFN-γ+细胞数量增加（图5e)。CFSE实验显示，多肽再刺激后，MAF116-124、APBB270-78、TNS3119-127免疫小鼠的CD8⁺T 细胞增殖增强（图5e）。MHC I类四聚体（购自BetterGen）结果显示，免疫小鼠中MAF116-124、APBB270-78、TNS3119-127肽段特异性CD8+T细胞比例显著升高(图5f）。 上述结果证明，单独或联合接种候选多肽可有效减轻肺纤维化，并引发强效、抗原特异性的CD8+T细胞应答。 4. MAF116-124重塑纤维化微环境 为进一步探究MHC-I类分子免疫肽组如何刺激细胞免疫以抑制纤维化进展，8周龄雄性 C57BL/6 小鼠在第0天气管给予PBS（健康对照）或博来霉素（疾病对照）。在纤维化发生后的治疗方案中，博来霉素处理小鼠在第 7、14、21天接种三剂含MAF116-124的1V209制剂（50μg多肽+ 20ug 1V209）。该方案在治疗后第 28 天结果显示：①肺指数和羟脯氨酸含量显著下降；② MAF可清除促纤维化SAM与MyoFB，减少 M2 型巨噬细胞；③提升肺组织记忆性 CD8+ T 细胞、效应记忆 T 细胞、组织驻留记忆 T 细胞比例；④激活cDC1树突状细胞，降低纤维化微环境中TGF-β响应性DC群体比例（图6）。 上述结果表明，MAF116-124疫苗可能通过抑制 MyoFB和SAM群体的扩增重塑纤维化微环境，同时促进强效的CD8+T细胞应答。 5. 特异性 CD8+T细胞靶向纤维化细胞亚群 为探究MAF116-124的免疫原性，对未接受博来霉素的8周龄雄性 C57BL/6小鼠在第0、7、14天肌肉注射PBS或50ug MAF116-124多肽+20ug 1V209，第28天分离总脾细胞进行细胞杀伤实验，结果显示：与PBS注射小鼠脾脏CD8+T细胞相比，MAF116-124免疫小鼠的CD8+T细胞杀伤活性显著增强，尤其针对α-SMA⁺肌成纤维细胞和 IL-4诱导的M2型巨噬细胞，表明MAF116-124疫苗在体内诱导强效的多肽特异性 CD8+T 细胞应答。 此外,为评估疫苗诱导的细胞免疫的治疗潜力，第21天从PBS或MAF116-124免疫小鼠分离脾脏CD3+T细胞，在博来霉素处理后第3、6、9天静脉过继转输至博来霉素处理受体小鼠（每只小鼠 1×10⁶个细胞）。未转输T细胞的PBS处理小鼠作为健康对照，未转输CD3+T细胞的博来霉素处理小鼠作为疾病对照,结果显示MAF116-124CD3+T细胞显著降低肺指数和羟脯氨酸含量，并明显减轻肺组织纤维化。 上述结果说明，MAF116-124可诱导CD8⁺ T细胞特异性杀伤肌成纤维细胞与 M2 巨噬细胞；过继转输疫苗诱导的T细胞可显著缓解受体小鼠纤维化。 总结： 本研究首次绘制人IPF与小鼠肺纤维化的MHC I免疫肽组图谱，并成功鉴定出3个跨物种保守的治疗性抗原肽：MAF116-124、APBB270-78、TNS3119-127。这些肽特异性表达在驱动纤维化的肌成纤维细胞和瘢痕相关巨噬细胞上。将其制成疫苗后，可激活抗原特异性 CD8+T 细胞，精准杀伤致病细胞，显著缓解肺纤维化。其中 MAF116-124可激活人细胞毒性 T 细胞，杀伤 IPF 患者来源的病理细胞，具备直接临床转化潜力。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41590-026-02501-x   |
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