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TGF-β1蛋白与GARP的相互作用及其在肿瘤免疫中的作用研究 已有1人参与
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一、TGF-β1蛋白的生物学特征 TGF-β1蛋白是一种多效性细胞因子，在细胞增殖、发育、凋亡、纤维化、血管生成、伤口愈合和癌症等生物学过程中发挥重要作用。该蛋白以潜伏形式合成，需要经过蛋白酶切割和活化才能发挥生物学功能。TGF-β1蛋白的异常表达与多种疾病相关，包括纤维化疾病、自身免疫病和恶性肿瘤。由于其广泛而复杂的生物学功能，TGF-β1被称为具有双重作用的细胞因子，既可抑制肿瘤发生，也可促进肿瘤进展。 二、GARP蛋白的结构与分布 GARP是一种I型跨膜细胞表面对接蛋白，由Lrrc32基因编码。该蛋白定位于人类和小鼠基因组之间保守的染色体区域，Lrrc32基因位点是人类癌症中经常发生改变的染色体区域。GARP蛋白在结构上分为胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域三个部分。胞外结构域包含两组富含亮氨酸的重复序列，由一个富含脯氨酸的结构域和一个C端LRR划分。两个保守的半胱氨酸残基位于第7和第12个LRR上，负责与潜伏TGF-β1的LAP之间形成二硫键。在人体组织中，GARP在外周血、胎盘和胰腺中表达，在活化的调节性T细胞、活化的B细胞和血小板上表达尤为丰富。 三、GARP对TGF-β1活化的调控机制 GARP是TGF-β1表达和激活的关键调节因子，通过与潜伏TGF-β1结合，充当对接受体，将潜伏TGF-β1集中在细胞表面并增强其活性。TGF-β1被弗林蛋白酶样蛋白酶切割后形成潜伏TGF-β1，GARP可增强这种蛋白酶的依赖性切割效率。内质网内腔中的gp96确保GARP的正确折叠及其在细胞表面的表达。在细胞表面，GARP与潜伏TGF-β1形成的复合物与整合素αVβ6和αVβ8结合，释放成熟的TGF-β1肽段。成熟的TGF-β1以自分泌和旁分泌方式与细胞表面的TGF-β受体相互作用，激活下游信号通路。在某些情况下，GARP与潜伏TGF-β1的复合物也可以从细胞表面释放，但可溶性复合物的激活机制尚不明确。 四、GARP-TGF-β1在发育中的生理作用 GARP-TGF-β1复合物在胚胎发育过程中发挥关键作用。在腭发育中，GARP在腭架的内侧边缘上皮细胞上特异性表达，对TGF-β3的激活和信号传导至关重要，是正常腭发育所必需的。全身Lrrc32基因缺失的小鼠因腭板融合缺陷在出生后24小时内无法存活，该表型与Tgfb3基因缺失小鼠无法区分。此外，GARP-TGF-β1还参与视网膜发育和肿瘤发育等过程。在免疫系统中，GARP-TGF-β1参与调节性T细胞的转换、血小板介导的免疫抑制、肿瘤免疫逃逸、口服耐受性以及移植物抗宿主病、过敏和狼疮的预防。 五、GARP-TGF-β1在肿瘤免疫中的作用 GARP通过调节固有和适应性免疫系统支持TGF-β1驱动的癌细胞生长和扩散，有利于肿瘤免疫逃逸。在先天免疫方面，TGF-β1抑制自然杀伤细胞和树突状细胞的成熟。肿瘤来源的TGF-β1将巨噬细胞极化为肿瘤相关巨噬细胞，该细胞群通过分泌IL-6、IL-23和IL-17等促炎细胞因子促进癌症进展。肿瘤相关巨噬细胞来源的TGF-β1是上皮细胞向间充质细胞转化的主要驱动因素之一。肿瘤来源的TGF-β1还促进癌相关成纤维细胞的形成，后者通过分泌自身的TGF-β1对上皮细胞产生强大的促肿瘤活性。在适应性免疫方面，活性TGF-β1通过直接抑制CD8阳性细胞毒性T细胞的克隆扩增和细胞毒性，损害抗肿瘤免疫。TGF-β1还通过诱导Foxp3的表达赋予CD4阳性T细胞调节性和免疫抑制表型。在人类卵巢癌腹水中存在FoxP3阳性GARP阳性调节性T细胞的浸润，在晚期肝细胞癌中调节性T细胞中GARP阳性FoxP3阳性表达频率较高，与免疫抑制和更具侵袭性表型呈正相关。 六、靶向GARP-TGF-β1的治疗策略 鉴于GARP-TGF-β1在肿瘤免疫中的重要作用，靶向该复合物的治疗策略受到关注。阻断潜伏TGF-β1与GARP之间结合的单克隆抗体在小鼠同基因乳腺癌模型中显示出治疗效果。除了阻断肿瘤细胞上GARP与潜伏TGF-β1的相互作用外，新的抗体策略正在涌现，如阻断调节性T细胞表面的GARP与潜伏TGF-β1复合物，阻止活性TGF-β1的分泌。LAP阻断抗体通过减少GARP阳性LAP阳性调节性T细胞的数量，在黑色素瘤、结直肠癌和胶质母细胞瘤动物模型中减少肿瘤生长。选择性抑制调节性T细胞产生的TGF-β1可克服肿瘤对PD-1/PD-L1阻断的耐药性。在三分之一的黑色素瘤转移病例中存在表达GARP的调节性T细胞及其产生TGF-β1的证据。GARP-TGF-β1阻断与PD-1阻断联合应用可增加抗肿瘤CD8阳性T细胞的效应功能，而不增加免疫细胞浸润或消耗肿瘤内的调节性T细胞。  |
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