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中肿团队重大突破！STING激动剂刺激TNF-α分泌，增强mRNA疫苗抗肿瘤效应
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近日，中山大学肿瘤防治中心夏小俊课题组联合南方医科大学、香港科技大学（广州）等单位，在国际顶级基因治疗期刊Molecular Therapy（IF 12）发表重磅研究成果，成功破解mRNA肿瘤疫苗“疗效不足”的关键难题。 团队创新性利用STING激动剂ADU-S100作为基于C1脂质纳米颗粒的mRNA疫苗的佐剂，显著增强了疫苗的抗肿瘤效果；进一步发现，STING激动剂作为佐剂的mRNA肿瘤在体内主要依赖于TNF-α信号通路，而非传统观念上的I型干扰素实现抗肿瘤效果的提升。利用该方法，打造出一款极简、安全、高效的新型癌症疫苗平台，在多种实体瘤模型中实现显著抗肿瘤效果，为低免疫原性肿瘤治疗带来全新希望。 一、研究背景：mRNA肿瘤疫苗潜力巨大，却遇“天花板” mRNA疫苗凭借研发快、安全性高、可精准编码肿瘤抗原等优势，成为癌症免疫治疗的“明星赛道”。 夏小俊团队联合吴钧团队前期已研发出C1脂质体mRNA纳米疫苗。C1脂质颗粒可高效递送mRNA，自带TLR4通路佐剂活性，在预防与治疗模型中展现良好抗肿瘤效果；但面对低免疫原性、免疫抑制的实体瘤，仍无法彻底清除肿瘤。如何进一步“点燃”免疫系统、突破疗效瓶颈，成为亟待解决的核心问题。 二、文章核心要点 1. C1-mRNA疫苗与STING激动剂佐剂联用，让疫苗“火力全开” 研究团队在体外验证C1-mRNA(C1作为TLR4激动剂)与STING激动剂 c-di-AMP联用对BMDCs与T细胞活化的影响。结果显示，C1-mRNA+c-di-AMP可显著诱导IFN-α1/β1、IL-12a 表达（图2A），细胞上清IL-12p70、IFN-α蛋白水平升高（图2B）。 为确认IFN-1免疫激活效应是否依赖 STING，研究团队在野生型与树突状细胞特异性STING条件敲除小鼠来源的树突状细胞中进行验证。结果显示，STING缺陷细胞中C1-mRNA+c-di-AMP诱导的IFN-α、IFN-β分泌显著低于野生型细胞（图2C）。 流式结果显示，C1-mRNA+c-di-AMP可显著上调树突状细胞表面CD40、CD83、CD86等共刺激分子表达(图2D），促进树突状细胞成熟与活化；用含OVA257-264表位的C1-mRNA+c-di-AMP处理的树突状细胞与OT-I T细胞共培养后，T细胞分泌IFN-γ水平显著高于C1 mRNA组(图2E）。同时，C1-OVA mRNA+c-di-AMP可显著上调 MHC I 与 MHC I SIINFEKL 表达（图2F）。 2. ADU S100 在体内增强 C1 mRNA 疫苗抗肿瘤活性 ADU-S100是合成型环二核苷酸STING激动剂，体内稳定性更优，可诱导更高水平IFN与TNF-α、IL-6等促炎细胞因子，体内抗肿瘤效果更佳。研究发现C1 mRNA+ADU S100 (nano)尽管未在体外未诱导更高水平树突状细胞IFN-β，但体内免疫后小鼠血清IFN-β显著上调（图3A、B）；用携带OVA的mRNA免疫B16-OVA荷瘤小鼠，结果显示C1-OVA mRNA+ADU-S100 (nano)在B16-OVA肿瘤模型中展现强抗肿瘤效果，显著延长荷瘤小鼠生存期（图C和D）；用流式细胞术分析引流淋巴结与脾脏T细胞活化，结果显示C1-mRNA+ADU-S100(nano)免疫小鼠的T细胞活化标志CD69水平最高（图E、F）；用H2K(b)-SIINFEKL四聚体（购自BetterGen）检测发现诱导的OVA四聚体特异性CD8+T细胞比例显著高于C1-mRNA组（图G）；使用CD8清除抗体预处理后，疫苗的肿瘤抑制效果完全消失，证实CD8+T细胞是该疫苗体内抑瘤的关键介导者（图H）。 Figure 3. Antitumor effect of combining C1-mRNA with STING agonist ADU-S100 in nanoparticles in vivo 3、疫苗诱导的TNF-α分泌是体内抗肿瘤效果关键调控因子 用C1-mRNA+ADU-S100 (nano)疫苗刺激野生型、STING敲除、IFNAR敲除、IRF3敲除的树突状细胞，发现STING敲除细胞中IL-12p70和TNF-α因子分泌显著下降，但在其他细胞系中细胞因子分泌不受影响（图5A）；以不同基因型树突状细胞为抗原呈递细胞激活 OT-I T 细胞，结果显示 STING 缺陷显著削弱T细胞活化，而IFNAR、IRF3缺陷无影响（图5B和C），证实树突状细胞STING 是调控有效免疫应答抗原呈递的必需因子。 进一步在体内验证TNF-α与IL-12的作用：疫苗处理后小鼠血清TNF-α显著上调，IL-12p70 浓度过低未检出（图5D）。使用TNF-α中和抗体可显著削弱疫苗抗肿瘤效果，而 IL-12p75中和抗体无影响（图5E和F）。同时阻断TNF-α与IFNAR，效果与单用TNF-α阻断一致（图5F）。在B16野生型肿瘤模型中，TNF-α阻断同样显著削弱疫苗效果（图5G）。此外，疫苗诱导的TNF-α产生在STING敲除小鼠中完全消失（图5H）。综上，TNF-α是STING通路下游调控疫苗体内抗肿瘤活性的核心因子。 小结： 本研究开发了C1-mRNA+ADU-S100(nano)优化型极简肿瘤疫苗，将C1-mRNA 纳米疫苗与STING激动剂ADU-S100联用用于肿瘤免疫治疗。该疫苗可有效促进抗原呈递细胞活化、增强T细胞活化，并以STING依赖方式通过TNF-α产生提升抗肿瘤效果，为肿瘤治疗提供了具有转化潜力的新型免疫治疗方式。 原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1525001625007610     |
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