| 查看: 735 | 回复: 0 | |||
BetterGen新虫 (小有名气)
|
[交流]
中肿团队重大突破！STING激动剂刺激TNF-α分泌，增强mRNA疫苗抗肿瘤效应
|
|
近日，中山大学肿瘤防治中心夏小俊课题组联合南方医科大学、香港科技大学（广州）等单位，在国际顶级基因治疗期刊Molecular Therapy（IF 12）发表重磅研究成果，成功破解mRNA肿瘤疫苗“疗效不足”的关键难题。 团队创新性利用STING激动剂ADU-S100作为基于C1脂质纳米颗粒的mRNA疫苗的佐剂，显著增强了疫苗的抗肿瘤效果；进一步发现，STING激动剂作为佐剂的mRNA肿瘤在体内主要依赖于TNF-α信号通路，而非传统观念上的I型干扰素实现抗肿瘤效果的提升。利用该方法，打造出一款极简、安全、高效的新型癌症疫苗平台，在多种实体瘤模型中实现显著抗肿瘤效果，为低免疫原性肿瘤治疗带来全新希望。 一、研究背景：mRNA肿瘤疫苗潜力巨大，却遇“天花板” mRNA疫苗凭借研发快、安全性高、可精准编码肿瘤抗原等优势，成为癌症免疫治疗的“明星赛道”。 夏小俊团队联合吴钧团队前期已研发出C1脂质体mRNA纳米疫苗。C1脂质颗粒可高效递送mRNA，自带TLR4通路佐剂活性，在预防与治疗模型中展现良好抗肿瘤效果；但面对低免疫原性、免疫抑制的实体瘤，仍无法彻底清除肿瘤。如何进一步“点燃”免疫系统、突破疗效瓶颈，成为亟待解决的核心问题。 二、文章核心要点 1. C1-mRNA疫苗与STING激动剂佐剂联用，让疫苗“火力全开” 研究团队在体外验证C1-mRNA(C1作为TLR4激动剂)与STING激动剂 c-di-AMP联用对BMDCs与T细胞活化的影响。结果显示，C1-mRNA+c-di-AMP可显著诱导IFN-α1/β1、IL-12a 表达（图2A），细胞上清IL-12p70、IFN-α蛋白水平升高（图2B）。 为确认IFN-1免疫激活效应是否依赖 STING，研究团队在野生型与树突状细胞特异性STING条件敲除小鼠来源的树突状细胞中进行验证。结果显示，STING缺陷细胞中C1-mRNA+c-di-AMP诱导的IFN-α、IFN-β分泌显著低于野生型细胞（图2C）。 流式结果显示，C1-mRNA+c-di-AMP可显著上调树突状细胞表面CD40、CD83、CD86等共刺激分子表达(图2D），促进树突状细胞成熟与活化；用含OVA257-264表位的C1-mRNA+c-di-AMP处理的树突状细胞与OT-I T细胞共培养后，T细胞分泌IFN-γ水平显著高于C1 mRNA组(图2E）。同时，C1-OVA mRNA+c-di-AMP可显著上调 MHC I 与 MHC I SIINFEKL 表达（图2F）。 2. ADU S100 在体内增强 C1 mRNA 疫苗抗肿瘤活性 ADU-S100是合成型环二核苷酸STING激动剂，体内稳定性更优，可诱导更高水平IFN与TNF-α、IL-6等促炎细胞因子，体内抗肿瘤效果更佳。研究发现C1 mRNA+ADU S100 (nano)尽管未在体外未诱导更高水平树突状细胞IFN-β，但体内免疫后小鼠血清IFN-β显著上调（图3A、B）；用携带OVA的mRNA免疫B16-OVA荷瘤小鼠，结果显示C1-OVA mRNA+ADU-S100 (nano)在B16-OVA肿瘤模型中展现强抗肿瘤效果，显著延长荷瘤小鼠生存期（图C和D）；用流式细胞术分析引流淋巴结与脾脏T细胞活化，结果显示C1-mRNA+ADU-S100(nano)免疫小鼠的T细胞活化标志CD69水平最高（图E、F）；用H2K(b)-SIINFEKL四聚体（购自BetterGen）检测发现诱导的OVA四聚体特异性CD8+T细胞比例显著高于C1-mRNA组（图G）；使用CD8清除抗体预处理后，疫苗的肿瘤抑制效果完全消失，证实CD8+T细胞是该疫苗体内抑瘤的关键介导者（图H）。 Figure 3. Antitumor effect of combining C1-mRNA with STING agonist ADU-S100 in nanoparticles in vivo 3、疫苗诱导的TNF-α分泌是体内抗肿瘤效果关键调控因子 用C1-mRNA+ADU-S100 (nano)疫苗刺激野生型、STING敲除、IFNAR敲除、IRF3敲除的树突状细胞，发现STING敲除细胞中IL-12p70和TNF-α因子分泌显著下降，但在其他细胞系中细胞因子分泌不受影响（图5A）；以不同基因型树突状细胞为抗原呈递细胞激活 OT-I T 细胞，结果显示 STING 缺陷显著削弱T细胞活化，而IFNAR、IRF3缺陷无影响（图5B和C），证实树突状细胞STING 是调控有效免疫应答抗原呈递的必需因子。 进一步在体内验证TNF-α与IL-12的作用：疫苗处理后小鼠血清TNF-α显著上调，IL-12p70 浓度过低未检出（图5D）。使用TNF-α中和抗体可显著削弱疫苗抗肿瘤效果，而 IL-12p75中和抗体无影响（图5E和F）。同时阻断TNF-α与IFNAR，效果与单用TNF-α阻断一致（图5F）。在B16野生型肿瘤模型中，TNF-α阻断同样显著削弱疫苗效果（图5G）。此外，疫苗诱导的TNF-α产生在STING敲除小鼠中完全消失（图5H）。综上，TNF-α是STING通路下游调控疫苗体内抗肿瘤活性的核心因子。 小结： 本研究开发了C1-mRNA+ADU-S100(nano)优化型极简肿瘤疫苗，将C1-mRNA 纳米疫苗与STING激动剂ADU-S100联用用于肿瘤免疫治疗。该疫苗可有效促进抗原呈递细胞活化、增强T细胞活化，并以STING依赖方式通过TNF-α产生提升抗肿瘤效果，为肿瘤治疗提供了具有转化潜力的新型免疫治疗方式。 原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1525001625007610     |
回复此楼» 猜你喜欢
博导推荐
已经有2人回复
-
哪里做甘氨酸受体与配体结合率的试验
已经有0人回复
-
药理学论文润色/翻译怎么收费?
已经有256人回复
-
广西医科大学基础医学院自身免疫病课题组招收基础医学、药学和生物学等专业的研究生
已经有7人回复
-
[学习资料分享] FAERS数据库的不良反应挖掘(频数法/贝叶斯法)
已经有1人回复
-
招收医学、基础医学类调剂研究生
已经有0人回复
-
是否属于脾肾阳虚证
已经有0人回复
-
关于SCI杂志发表挂名
已经有32人回复
-
广西医科大学基础医学院自身免疫病课题组招收基础医学相关专业的调剂研究生
已经有2人回复
-
广西医科大学基础医学院招收基础医学、药学、生物检验相关专业的研究生
已经有1人回复
» 本主题相关商家推荐: (我也要在这里推广)
40