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Owen_Chow

新虫 (初入文坛)

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[交流] 关于渐冻症致病机制的假说现在全球开源，接受全球人民质疑检验证伪已有1人参与

《关于渐冻症致病机制的假说》
各位渐冻人，渐冻人家属，各位医疗专家，学者，所有关心渐冻人，研究渐冻症的的团体：
大家好！
我叫周阳，我有一个朋友于2014年确诊渐冻症，至今仍然活着（存活期已经超过12年），且他还残存了2根手指能动，我因为他而研究渐冻症。经过我这几年对渐冻症致病机制的研究，我提出“程序性系统自噬崩溃”的假说，我给国内外自噬领域的各个专家写信希望能申请跟他们合作，或者向他们讨教一二，但是目前只有一位博士回复了我，且他还在休假。我是个好奇宝宝，既然专家们对我的假说不置可否，那我就把我的假说开源，接受全球人民的质疑与检验，请全球人民帮我分析批判一下：我的假说到底有没有道理？我把我的假说置于聚光灯下接受批判，我相信一句话：真理不怕检验，真理不需要权威认证和保护，如果是真理，它会自己传播。
请大家动用你们手中知识的武器（包括但不限于AI）对这个假说进行分析、批判、证伪。以下假说是我几年思考的结果，我已经和AI搏斗过无数场了。现在既然我找不到合适的合作对象，我索性开源掉，让有能力的人去做，去证伪。我能为渐冻人做的就这么多了。
一，几个说明：
1.我不是专家，我不会用特别专业的词汇，我只会用白话文把道理和逻辑讲清楚，我觉得语言的作用是传播，是让另一个人懂我在说什么，而不是我用佶屈聱牙的话把简单的道理说得很复杂，把大家绕到我的逻辑里面。大道是至简的，不能用简单的话把道理和逻辑说清楚的，都是伪科学。我接受道理和逻辑方面的挑战，但是我不接受挑我语言漏洞方面刺的朋友，这个抱歉我无法回复。
2.“民科”这个词，本质是权威给自己画的护城河。它预设了一个前提：科学是圈内人的事，圈外人没资格发言。但这个前提本身，就不是科学精神。科学精神是：任何人的假说，都可以被检验，任何人的数据，都可以被审视，任何人的逻辑，都可以被讨论。
3.AI消灭了权威，开源就是AI时代给科学最大的礼物。信息不再被垄断，假说不再需要批准，真理不需要门票。
4.我接受我的假说被证伪，真理不怕被证伪。下面也列举了证伪条件，希望有条件的个人或机构来证伪。假说（Hypothesis）这个单词的词根是由：hypo-（表示“下面、次等”）+the-（表示放置）构成。
二，提出我的假说：
程序性系统自噬崩溃假说 The“Programmed Systemic Autophagic Collapse(PSAC)” Hypothesis: 肌萎缩侧索硬化症（ALS）中运动神经元的死亡，可能并非源于单一的外部攻击，而是由于细胞内作为质量调控核心的自噬系统本身发生了程序性错误。这种错误——例如在基因、离子或调质层面出现的致命Bug或误读——导致自噬系统从一种适应性的保护机制，不可逆地切换为主动执行细胞毁灭的“自杀程序”，从而引发蛋白质稳态、代谢、膜动力学等整个细胞系统的连锁崩溃，最终导致一场程序性的系统性死亡。
白话文版本：运动神经元是被出了故障的“自己人”自噬系统弄死的，外部原因如基因突变，环境，过度运动等都是诱因。
三，针对以上我做出说明：
1.什么是自噬？简单来说：它是细胞管家。它负责把身体内衰老或损坏的细胞器，错误折叠的蛋白质等通过一系列的流程处理掉，并且处理后可以释放出对身体有益的物质（如氨基酸等）。你可以理解它是一个非常尽责的“清道夫”，它把伤害系统的，衰老的物质等等变废为宝。一个人（复杂系统）不可能不出错，自噬就是那个为容错而生的机制。
2.这个自噬系统在身体全身都有分布，就像每个地区都有垃圾回收站一样。它有身体全局的钥匙和处理垃圾的权限。
3.大家想想看，如果这个拥有全局钥匙且拥有生杀大权的清道夫如果因为什么原因，突然叛变了会有什么后果？答案是显然的：他会连自己人都解决。一旦自己人对自己人动手，会出现几个特点：一，刀刀致命（渐冻症病情发展非常迅速）。二，轻松团灭（全身的运动神经元被全部弄死了，无一幸免）。三，很难找到凶手（到目前为止，差不多200年了，仍然没有找到渐冻症致病原因）。
4.我们的身体有强大的恢复能力，伤口会愈合，感冒会自愈，如果因为一点故障就全部死亡这是不正常的，要么是有外部的凶手持续作案（比如导致艾滋病的HIV病毒），要么就是有内鬼。所以我说：自噬系统最有可能就是那个内鬼，那个有能力造成运动神经元全部死亡（注意措辞是：全部死亡）的终极原因，我觉得大家应该能理解了。如果大家理解了以上4条，后面的都不用看了，后面的都是我在把同一个道理换不同的方式重新说一遍。
5.接下来，我开始把同一个道理换不同的说法说一遍，目的是为了站在不同的角度看问题，避免有人说我走极端，只盯着自噬一个嫌疑人，不找其他的嫌疑人。问：在狼人杀游戏中，好人如何找狼人？答：通过不同的好人的视角。当所有的好人的视角指向的是同一个人时，这个人大概率就是狼人。
四，接下来是换不同的视角：
1.不管是散发性渐冻症还是基因突变性渐冻症，最终都汇入同一通路，进入同一循环：运动神经元全部死亡（注意措辞是：全部死亡），那么这个循环本身就是原因，是循环本身出了问题，不然不会造成全部死亡这种凶杀案格局。问：谁在这个循环中，具备这种全局的能力？答：自噬系统。循环不是原因，循环是机制。谁是那个机制？自噬系统！
2.造成运动神经元死亡的原因：蛋白质错误堆叠，谷氨酸毒性，神经炎症，轴突运输障碍，线粒体功能障碍，氧化应激等，所有的这些原因都是自噬处理系统链路上的一部分，只要自噬系统功能正常，这些问题都能解决。自噬是所有这些原因的亲妈。你妈要打你...
3.已知C2orf72,SOD1这两个基因突变都会造成蛋白质稳态失衡，且还已知这两个基因突变的外显率不是100%（就是有这两个基因突变的人并不一定会得渐冻症），悖论出现了：如果基因突变会造成蛋白质错误堆叠，那么随着时间的推移，蛋白质错误堆叠的越来越多，有这些基因突变的人，必然会得渐冻症，但是事实并非如此，有人终生都正常。或者，比较次一点的情况，他的运动神经元会死掉一部分，导致他会有一部分瘫痪，但是事实并非如此。为什么？因为他的自噬系统没有崩溃，清道夫有能力清除这些错误堆叠的蛋白质，所以他不得渐冻症。所以，我说：渐冻症最有可能的原因就是：自噬系统崩溃了。我觉得大家可以理解。
4.以上运动神经元这种要么全死，要么没事的格局，就是系统性崩溃的典型特征。
5.渐冻人发病部位看似极度随意（手部，脚部，球部（负责吃，喝，说，吞的部分），呼吸肌），其实也是系统崩溃后的典型特征，每个人神经系统的薄弱点不一样，系统崩溃时，会从最弱的地方开始崩塌，所以临床上看到的结果就是极度随意，没有任何规律。
6.一个系统要崩溃，需要经历前期的积累，所以，渐冻人的体内前期是自噬不足的情况，等累积到一定地步，会迎来总爆发，就像把一块石头推到山顶，过了山顶后，石头会以非常快的速度往山下滚。这也解释了为什么渐冻人的病情进展为什么会非常快。这种进展异常迅速的特点，也是系统性崩溃的典型特征。
7.一个系统要崩溃，一定会在崩溃前疯狂一次，渐冻人在经历“肌束震颤”之后，迎来的就是肌肉萎缩。这跟人是一样的，在想不开之前一定会“做点事”何其相似～
8.一个系统要崩溃，在这中间一定会出现一个相变点。针对这个关键节点干预手段不一样。针对渐冻症，就是在相变点之前：增强自噬，在相变点之后，抑制自噬。我们要做的是精准干预，而不是每个人都用一套方法。对于人来说，就是一个人在跳楼之前，你得劝他，等他跃出楼的那一刻，你必须要用绳子/网等等物品把他拉回来。治病和做人是一个道理。
9.如果是外部原因，身体可以代偿，且应该可以部分可逆，或者至少会抓到凶手的部分蛛丝马迹，这种全局性，系统性的运动神经元全部死亡案件，大概率是内鬼“自噬系统”所为。
10.ALS的发病年龄集中在45-65岁之间可能就是衰老导致自噬系统功能下降，加上各种负载持续作用，导致系统性崩溃。
11.运动神经元本来就属于高耗能的组织，如果持续高耗能就需要自噬系统持续处于应激状态，我知道的几个渐冻人，要么是导游，要么是健身达人，要么是跳舞的，要么是过度劳累的。人会疲劳，自噬系统也是一样。人会崩溃，自噬系统也会崩溃。
12.因果是这个世界上最绝的道理，凡事有因必有果，有果必有因。没有找到因，不等于无因。佛在心中莫外求，问心即是循天理。以上我说的都是废话，答案在渐冻人心中。
五，超级大总结：
1.家族性与散发性ALS虽然在遗传背景、诱因、起病部位、病情进展上呈现高度异质性与表观复杂性，但是其共同、最终、决定性通路为：运动神经元及相关神经胶质细胞的自噬系统代偿能力耗尽，发生不可逆的系统性崩溃。自噬崩溃是ALS从“风险累积”转向“疾病爆发”的唯一相变点。
2.基因突变，环境，衰老，炎症，过度运动等，均为上游风险因子，这些风险因子不直接致病，而是持续消耗自噬代偿储备。
3.当自噬系统无法再清除毒性蛋白、修复线粒体、维持细胞稳态时，系统进入不可逆崩溃，所谓复杂，不过是自噬系统崩溃后，下游通路全面失控的次生现象。
4.自噬崩溃是全身性、系统性的事件，最先出现症状的部位，只是个体运动神经元网络中最薄弱的环节，随机起病=系统从最薄弱处击穿，极度随意本身就是系统自噬崩溃的典型特征。
5.家族性ALS之所以外显率不是100%，主要的可能就是突变只是风险因子，它只是增加了系统的负荷，不直接决定发病，只要自噬系统可以代偿这部分负荷，可以不发病，如果自噬系统代偿耗尽，那就要发病。而且随着年龄的增大，家族性ALS的外显率会上升，这本质上就是衰老导致自噬能力下降。
6.散发性ALS虽然没有明确的单一突变基因，并非没有原因，可能是先天就存在自噬相关的脆弱性（如：人类还没有发现的基因，遗传，发育等），再叠加上后天原因：环境、衰老、高强度劳动等，多要素持续给自噬系统压力，导致自噬系统崩溃。
7.家族性和散发型ALS共享同一终末通路：自噬崩溃。这个共同通路也证实是系统故障，就是通过各种方式（包括但不限于：基因突变，环境等）把自噬系统整崩溃了。
8.药物研发为什么失败？在实验室有效，临床普遍失效？很简单，因为药物只靶向：蛋白，RNA，炎症等，没有去处理上游的自噬崩溃，解决了蛋白，还有炎症、线粒体没有解决。实验室只模拟了蛋白质堆叠，没有模拟出自噬崩溃。
9.综上，ALS的本质不是什么蛋白病，基因突变病，炎症病...而是自噬系统代偿能力耗尽，引发了程序性系统性的崩溃，导致下游通路全面失控，进而导致运动神经元全部死亡的神经退行性疾病。一切上游风险因子，最终都是通过压垮自噬系统实现致病。一切有效干预，都必须以保护、修复、重启自噬系统为核心。
六，个人建议未来的方向：
1.找到自噬崩溃的相变点，进行精准干预，该增强增强，该抑制抑制。
2.找ALS早期标志物，早诊断，早干预。
3.开发没有副作用的药物/设备。
七，程序性系统自噬崩溃假说流程图：
见附件。
七，本假说可能会受到的挑战：
1.问：程序性是指设定好程序自杀吗？答：不是，程序性指的是，疾病的发展遵从时间-空间的规律。程序性可以理解为一种连锁反应。
2.问：渐进扩散就是疾病传播和蔓延，不是细胞按程序自杀。比如：癌症转移、病毒扩散等，他们也是从局部到全身，最后同一结局，但是没有说他们是程序性，系统性崩溃。答：同上，ALS的疾病发展遵从时间-空间的规律，空间上就是例如：上肢-咽喉-下肢（也可能是反方向，或者从咽喉开始再扩散到上肢/下肢），时间上就是渐冻人从症状出现到全系统瘫痪在不同的人群中大致一致，一般是3-5年。
3.问：系统坏了可能是同一个外部压力，或者共同脆弱性，不是系统崩溃了，比如缺氧，中毒等。答：这种系统性的自噬崩溃，波及了运动神经元生存的全环节，全链路，不是单一靶点的故障。这只有系统性故障才能做到。单一的外部压力做不到，且，单一的外部压力在破坏，系统也在同步修复，不会导致运动神经元全死。
4.问：清除蛋白没有用，不等于蛋白不是上游，可能清除的不够彻底，不够早，现在无法排除是蛋白堆叠损伤自噬，从而自噬变差，再导致蛋白质堆叠。答：自噬是蛋白的亲妈，只要自噬系统正常，蛋白就能清除，线粒体损伤也能修复，炎症也能解决。自噬是海洋，蛋白，线粒体，炎症都是海洋中的一部分海水/海洋生物。
5.问：为什么睫状肌神经元没有死？渐冻人眼睛全程可活动。答：存在保护因子。见斯德哥尔摩大学Irene Mei等的论文。
6.问：为什么自主神经元（平滑肌）没有死？答：目前我没有找到论文支撑。可能是也有保护因子，可能是这些神经元它们对于能量的需求不高，只需要维持一定的节律就行，所以他们离崩溃还有很大的一截，很难崩溃，它们不会像运动神经元那样高耗能。
7.最后陈述：单一的外部原因无法同时解释这种全局性，系统性，最终统一全部死亡，还能不留下任何痕迹的故障，只有自噬崩溃这种系统级别的内部杀手才有能力做到这点，只有自噬才能同时影响：蛋白，炎症，线粒体等。
八，引证的论文：
1.哥伦比亚大学Noam D Rudnick等论文：Distinct roles for motor neuron autophagy
early and late in the SOD1 G93A mouse model of ALS（在 SOD1 G93A 肌萎缩侧索硬化症小鼠模型中，运动神经元自噬在疾病早期和晚期所起的作用不同）（Proc Natl Acad Sci U S A. 2017）
部分摘要原文翻译：在疾病早期，运动神经元的自噬对于维持神经肌肉连接是必需的，但最终它以非细胞自主的方式发挥作用，促进疾病的发展。
个人理解：本文是对我的PSAC假说最直接的证明，它直接证明了ALS是自噬崩溃了。
2.密歇根大学Jason P Chua等论文Autophagy and ALS: mechanistic insights and
therapeutic implications（自噬与肌萎缩侧索硬化症：机制解析及治疗意义）（Autophagy. 2021）
从论文第三页最后一个单词开始的原文翻译：对患者组织进行的分子及组织病理学分析显示，自噬机制存在定位异常或蓄积现象；家族性神经退行性疾病背后的致病突变会破坏已知自噬相关因子功能；而通过基因敲除自噬效应因子可在细胞及动物模型系统中诱发神经退行性病变[74–81]，这些证据支持自噬功能障碍在年龄相关性神经退行性疾病发展中的作用。
个人理解：自噬缺失会诱发神经退行性疾病。
3.萨塞克斯大学Eleni Christoforidou等论文Aberrant dynein function promotes
TDP-43 aggregation and upregulation of p62 in male mice harboring transgenic human
TDP-43(异常的微管相关蛋白驱动蛋白功能会促使携带人类TDP-43转基因的雄性小鼠体内出现 TDP-43聚集现象，并导致 p62 的表达水平升高。)（ALS and FD, 2023）
部分摘要原文翻译：
1）大多数与肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关的 TDP-43 小鼠模型在体内均未表现出 TDP-43 在脊髓运动神经元中的细胞质异常定位或蛋白聚集现象。
2）我们采用免疫组织化学方法检查了 TDP-43 和 TDP-43 转基因小鼠的子代（与携带常染色体显性突变的 Loa 小鼠杂交）的神经元细胞内的病理情况，这些小鼠携带微管相关蛋白 43 细胞质 1 重链 1（Dync1h1）的缺陷型突变。结果：这些小鼠在脊髓运动神经元中未表现出 TDP-43 的细胞质异常定位，但突变型微管相关蛋白与野生型人类 TDP-43 的结合导致 p62 表达增加和 TDP-43 聚集，从而部分重现了人类疾病。
个人理解：微管相关蛋白会导致p62表达增加（自噬通路的“搬运工和信号开关”，它的水平直接反应自噬通量）和TDP-43聚集，也就是说：自噬不一定受TDP-43蛋白的绝对控制。
4.美国波特神经科学研究中心Yuxiang Xie等论文Progressive endolysosomal
deficits impair autophagic clearance beginning at early asymptomatic stages in fALS mice（进行性溶酶体功能缺陷会阻碍自噬性清除过程，这种障碍在肌萎缩侧索硬化症小鼠的早期无症状阶段就已经显现出来。）（Autophagy. 2015）
部分摘要原文翻译：我们最近发现，在与人类 SOD1G93A 蛋白表达相关的肌萎缩侧索硬化症（fALS）相关的小鼠中，脊髓 MNs 从早期无症状阶段开始出现溶酶体功能缺陷。这些缺陷会妨碍吞噬受损线粒体的 AVs 的降解。这些早期的病理变化归因于突变的人类 SOD1，它干扰了由微管驱动的溶酶体内部运输。
个人理解：SOD1小鼠在无症状早期就已经出现自噬系统异常了。
5.苏州大学Qin Xia等论文TDP-43 loss of function increases TFEB activity and
blocks autophagosome–lysosome fusion（TDP-43 功能缺失会增强 TFEB 活性并阻碍自噬体与溶酶体的融合）（EMBO J. 2015）
部分摘要原文翻译：我们发现 TDP-43 的缺失强烈诱导了 TFEB（溶酶体生成和自噬的主调节因子）向细胞核的转移，这是通过靶向 mTORC1 关键成分 raptor 实现的。这种调节反过来增强了自噬-溶酶体途径（ALP）中的全局基因表达，并增加了自噬体和溶酶体的生成。然而，TDP-43 的缺失还通过下调 dynactin 1 导致自噬体与溶酶体的融合受损，从而导致未成熟自噬小泡的积累和 ALP 功能的过度负担。重要的是，雷帕霉素治疗对 mTORC1 信号通路的抑制在一种 TDP-43 缺失的果蝇模型中加重了神经退行性病变的表型，而 PA 治疗对 mTORC1 信号通路的激活则改善了这种神经退行性病变的表型。综合来看，我们的数据表明，mTORC1 信号通路的受损以及受影响的 ALP 可能导致了 TDP-43 引发的神经退行性病变。
个人理解：TDP-43缺失会导致TFEB升高（增强自噬），同时又导致了自噬体与溶酶体的融合受损（自噬流程进行不下去了），说得更简单一点就是：一边狂踩油门，但是档位没有挂上，只能空转，这证明自噬系统已经混乱了。
6.美国格莱斯顿神经疾病研究所Sami J Barmada等论文Autophagy induction
enhances TDP43 turnover and survival in neuronal ALS models（自噬诱导能够提高 TDP43 的更新速率，并增强神经元型肌萎缩侧索硬化模型中 TDP43 的存活能力。）（Nat Chem Biol. 2014）
部分摘要原文翻译：我们开发并验证了一种单细胞光学方法，该方法克服了聚集和毒性带来的干扰，并发现致病突变显著缩短了 TDP43 的半衰期。刺激自噬的新化合物改善了 TDP43 的清除和定位，并增强了在原代小鼠神经元以及携带突变 TDP43 的人类干细胞衍生神经元和星形胶质细胞中的存活。这些发现表明，TDP43 的水平和定位对神经毒性至关重要，并且自噬诱导通过直接作用于 TDP43 的清除来减轻神经退行性病变。
个人理解：增强自噬可以清除TDP-43.
7.德国德累斯顿再生技术中心Lara Marrone等论文FUS pathology in ALS is linked to
alterations in multiple ALS-associated proteins and rescued by drugs stimulating autophagy（肌萎缩侧索硬化症中的 FUS 病理变化与多种与肌萎缩侧索硬化症相关的蛋白质的改变有关，并且可以通过刺激自噬作用的药物得到缓解。）（Acta Neuropathol. 2019）
部分摘要原文翻译：我们发现，FUS 聚集的倾向通常由相互作用的 RBPs 进行缓冲，但当由于 ALS 突变导致 FUS 从细胞核错误定位到细胞质时，这种缓冲作用就会丧失。细胞质中易聚集的 FUS 存在会导致 RBPs 家庭稳定性的失衡，从而加剧神经退行性病变。然而，使用小分子增强自噬作用可以减少细胞质中的 FUS，恢复 RBPs 家庭稳定性和在体内的运动功能。我们得出结论，RBPs 家庭稳定性的破坏在 FUS-ALS 中起着关键作用，并可以通过刺激自噬来治疗。
个人理解：增强自噬可以恢复蛋白稳态。
8.上海第六人民医院Xiaojie Zhang等论文Verapamil Ameliorates Motor Neuron
Degeneration and Improves Lifespan in the SOD1G93A Mouse Model of ALS by Enhancing Autophagic Flux（维拉帕米通过增强自噬流改善 SOD1G93A 肌萎缩侧索硬化症小鼠模型中的运动神经元退化并延长其寿命）（Aging Dis. 2019）
部分摘要原文翻译：在本研究中，我们通过使用 L 型通道钙离子阻滞剂维拉帕米检测了钙离子依赖性自噬途径在 ALS 中的作用。我们发现维拉帕米显著延缓了 SOD1G93A 小鼠的疾病发作，延长了其寿命，并延长了疾病持续时间。此外，维拉帕米的给药挽救了 SOD1G93A 小鼠的运动神经元存活，并改善了其骨骼肌失神经支配的情况。更有趣的是，维拉帕米显著减少了 SOD1 聚集，并改善了自噬流，这可能是通过抑制 SOD1G93A 小鼠脊髓中钙蛋白酶 1 的激活来介导的。此外，我们还证明了维拉帕米减少了 SOD1G93A 小鼠的内质网应激，并抑制了神经胶质细胞的活化。总的来说，我们的研究结果表明，维拉帕米在肌萎缩侧索硬化症（ALS）小鼠模型中具有神经保护作用，且钙离子依赖性自噬途径可能是治疗 ALS 的一个潜在治疗靶点。
个人理解：维拉帕米（钙通道阻滞剂，可诱导自噬）显著延缓了 SOD1G93A 小鼠的疾病发作，延长了其寿命，并延长了疾病持续时间。此外，维拉帕米的给药挽救了 SOD1G93A 小鼠的运动神经元存活，并改善了其骨骼肌失神经支配的情况。
9.斯德哥尔摩大学Irene Mei等论文Transcriptional modulation unique to vulnerable
motor neurons predicts ALS across species and SOD1 mutations(对于易受损运动神经元而言，其特有的转录调控模式能够预测不同物种以及 SOD1 基因突变所导致的肌萎缩侧索硬化症（ALS）病症。)（Genome Res. 2025）
部分摘要原文翻译：我们发现，具有适应性的眼部神经元对疾病反应时调控的基因较少。相反，它们表现出较高水平的神经保护因子的基线基因表达，包括 En1、Pvalb、Cd63 和 Gal 等，其中一些在疾病期间易损神经元会上调表达。
个人理解：这可能是睫状肌运动神经元为什么没有死的原因，因为有保护因子存在。
10.美国西北大学Yvette C. Wong等论文Mid51/Fis1 mitochondrial oligomerization
complex drives lysosomal untethering and network dynamics(Mid51/Fis1 线粒体寡聚体复合物促进溶酶体脱离以及网络结构的动态变化)（J. Cell Biol. 2022）
部分摘要原文翻译：此外，通过使用突变的 Fis1 或与帕金森病相关的 Mid51 多聚化突变体来抑制 Fis1 多聚化，可能会阻止溶酶体脱离事件的发生，从而导致溶酶体网络动态的失调。相比之下，与显性视神经萎缩相关的突变型 Mid51（它不会抑制 Mid51/Fis1 耦合多聚化）不会干扰下游的溶酶体动态。
个人理解：视神经神经元貌似和整个神经网络存在某种脱钩的关系，导致它没有死。
针对论文进行总结：一说：增加自噬有用，一说：增加自噬会促进疾病发展。为什么矛盾了？很简单，这些论文观察了疾病的不同时期，不同阶段。关键点就是要找到那个相变点，进行精准干预。
九，本假说如何被证伪：
1.找到一例渐冻人，运动神经元死亡了，但是自噬系统功能正常。
2.修复自噬系统无法阻止/逆转ALS病理进展，且无自噬网络崩塌的核心特征。
十，关于医学的一点说明：
西医把医学分成了不同的科室：眼科，内科，外科，耳鼻喉科，消化内科，心血管内科，儿科等等，专一是挺专一的，把人当成了一个个的零件在修理，丧失了整体思维，但是人是一个大系统，只看局部，不知道在系统环境下一个局部会影响全局，所以西药有很大的副作用，解决了一个问题，却衍生出很多副作用。而中国人讲：天人合一。高下立判。但是，我们至今还在被西医误导。同理，西方将知识分成了不同的学科，数学，物理，化学，生物。。。
十一，致谢：
1.我们的亲朋好友们。
2.我的渐冻人好朋友。
3.电影《沉默的羔羊》。
4.棱镜。
十二，写在最后：
既然我已经冒天下之大不韪了，我就索性彻底一点，我把两个名字都给它改了。
1，关于“患者”这个称呼。这个词在我看来就是“有病”，它固化了所有人的观念，医生觉得来医院看身体不适的人，有病，需要被修理。而身体不适去医院看的人，也觉得自己“有病”，也应该被修理。这个称呼强化了双方的观念，让我们忘记了：身体有强大的复原能力，人是一个系统，它可以维持动态的平衡，身体不适只是暂时失衡，但是平衡可以恢复。所以，我建议将“患者”这个称呼改为“复衡者”。复衡者没有任何歧视，没有任何PUA。现在的医疗观念是把人当成一个个零件，不行就切掉。甲状腺结节？切掉！扁桃体发炎？切掉！有多少人知道切掉这两个器官后会造成什么后果吗？
2，关于“渐冻症”这个称呼，它的学名叫“肌萎缩侧索硬化症”，英文名是“Amyotrophic Lateral Sclerosis” 简称“ALS”，从来没有一个中国人为这个病用中文命名，习主席讲：文化自信。为什么我们不能为一个病起一个中文名？今天我响应习主席的号召，为这个病起一个中文名“lǚ”（病字旁下面一个老鼠的“鼠”），这个字是我发明的，目前汉语还没有收录，所以打不出来。为什么叫这个名字？一，这个名字和我假说的渐冻症发病机制一致，就是一只老鼠（自噬系统），在体内狂咬神经，把运动神经元都咬死了。二。这个读音是汉语专属。（我爱你，中国～）
lǚ病，非渐，非萎，非硬化，乃体内一鼠，狂噬神经。
以上送给我的儿子周潇行，依然记得你牙牙学语（学老虎叫），蹒跚学步的样子。
咩～～～