[交流] 人KRAS G12C & VCB Binding 试剂盒在KRAS G12C抑制剂耐药机制研究中的应用 已有1人参与

一、引言 KRAS基因是人类恶性肿瘤中突变频率最高的致癌基因之一，约30%的高死亡率肿瘤与KRAS突变相关。由于其蛋白表面光滑、缺乏典型药物结合口袋，KRAS长期被视为“不可成药”靶点。近年来，靶向KRAS G12C突变亚型的共价抑制剂（如索托拉西布、阿达格拉西布）取得重大突破，相继获批上市，为KRAS突变驱动的恶性肿瘤患者带来希望。然而，临床数据显示，KRAS G12C抑制剂在不同组织来源肿瘤中疗效不一，部分患者存在原发性耐药，另有一部分患者在治疗后迅速出现获得性耐药。目前临床上尚缺乏明确的敏感性生物标志物来预测患者对KRAS G12C抑制剂的治疗反应，难以实现精准治疗。因此，深入揭示KRAS G12C抑制剂的耐药机制并探索克服策略，具有重要的基础研究价值和临床转化意义。人KRAS G12C & VCB Binding 试剂盒(GDP load)作为研究KRAS G12C蛋白与VHL-E3连接酶复合物相互作用的标准化工具，在理解突变蛋白稳定性调控及开发新型降解策略中具有重要应用价值。 二、KRAS G12C抑制剂的临床挑战 KRAS G12C共价抑制剂通过特异性结合突变蛋白GDP结合状态下的变构口袋，将其锁定于非活性构象，从而阻断下游信号传导。尽管该类药物的问世标志着KRAS靶点从“不可成药”走向临床转化，但临床应用中逐渐暴露出耐药性问题。部分KRAS G12C突变肿瘤患者对抑制剂治疗无应答，表现为原发性耐药；另有一些患者在初始治疗后出现疾病进展，提示获得性耐药的发生。不同组织来源的肿瘤对KRAS G12C抑制剂的敏感性也存在显著差异，提示肿瘤微环境和组织特异性因素可能影响药物疗效。这些临床挑战凸显了深入理解耐药机制、寻找预测性生物标志物以及开发联合治疗策略的紧迫性。 三、KRAS G12C耐药机制的新发现 近期研究通过构建KRAS G12C抑制剂获得性耐药细胞株，结合全基因组测序和转录组分析，系统揭示了耐药相关的关键基因和信号通路。研究发现，耐药细胞株中MYC靶基因异常激活，调控细胞G2/M期的关键蛋白Polo样激酶1（PLK1）显著上调。进一步机制研究表明，长链非编码RNA ST8SIA6-AS1在耐药细胞中高表达，可直接与丝/苏氨酸激酶Aurora A和PLK1结合，促进Aurora A介导的PLK1磷酸化激活。活化的PLK1增强c-Myc蛋白S62位点的磷酸化，提高其稳定性；上调的c-Myc作为转录因子，又可直接结合PLK1基因启动子，诱导PLK1转录，形成一个正反馈调控环路。 这一ST8SIA6-AS1/PLK1/c-Myc信号轴的持续活化，在KRAS下游ERK信号被抑制剂阻断的情况下，为肿瘤细胞提供了替代的增殖驱动信号，从而介导对KRAS G12C抑制剂的耐药。研究证实，ST8SIA6-AS1、PLK1和c-Myc的高表达或高活化是驱动细胞对KRAS G12C抑制剂产生耐药性的关键因素之一。 四、克服耐药的新策略 基于上述机制发现，研究人员提出了联合靶向的治疗策略。在裸小鼠移植瘤模型中，KRAS G12C抑制剂与PLK1抑制剂联合应用，可强效抑制KRAS G12C突变肿瘤的生长，并有效克服已建立的耐药。同样，通过siRNA沉默ST8SIA6-AS1表达，也可显著增强耐药细胞对KRAS G12C抑制剂的敏感性。这些结果表明，同时阻断KRAS本身与ST8SIA6-AS1/PLK1/c-Myc信号轴，可实现协同致死效应，为KRAS G12C抑制剂耐药患者提供了新的治疗选择。 该研究还提示，ST8SIA6-AS1和c-Myc的表达丰度可能作为临床评估KRAS G12C抑制剂敏感性和疗效的潜在生物标志物。通过检测这些分子的表达水平，有望在治疗前筛选出可能获益的患者，或在治疗过程中早期识别耐药的发生。

回复此楼

» 猜你喜欢

• 各国和国际组织现行药典注射用水质量标准 已经有0人回复
• 求助用微谱数据库查询 已经有0人回复
• 药理学论文润色/翻译怎么收费? 已经有275人回复
• 计算化学与人工智能驱动的MOFs性能预测与筛选技术 已经有0人回复
• 研三实验求指导 已经有0人回复
• 金属材料多尺度计算模拟技术与应用：微观机理到宏观性能的集成工作 已经有0人回复
• 江西科技师范大学07生物学和08生物与医药大量调剂 已经有26人回复
• 药学专硕申博 已经有5人回复
• 【招聘】清北（济南）生物科技招聘AI制药研发计算人才 已经有15人回复
• 可能上不了岸？有条件的可以考虑其他出路 已经有0人回复
• 100701药学专业招调剂，5个名额，药物化学专业，主要是天然药物化学方向加药理 已经有2人回复

» 本主题相关商家推荐: (我也要在这里推广)

高级回复