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北师大曹玮教授课题组：辐射响应凝聚体实现放疗调控的生物催化
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导语 在生物系统中，通过液-液相分离形成的无膜凝聚体模拟了细胞内无膜细胞器的动态组织，展现出广泛的生物医学应用前景。然而，无膜凝聚体在正常条件下容易发生融合，且缺乏精确的刺激响应释放能力，这严重限制了其在生物医学领域的实际应用。目前，虽然已有研究通过酶、葡聚糖或光触发凝聚体的去膜化过程，但这些方法存在肿瘤依赖性、缺乏病灶特异性或组织穿透深度不足等问题，亟需开发一种具有高组织穿透能力且可精确控制的新型刺激响应策略。 针对以上问题，北京师范大学曹玮教授团队提出了一种基于自解聚聚合物的辐射响应凝聚体，通过放疗中常用的γ射线实现可控去膜化，从而精确调控酶级联反应。相关成果发表在angew. chem.（doi: 10.1002/anie.202519473）。 图文解析 该研究合成新型辐射响应自解聚聚合物，并将其用于稳定液-液相分离凝聚体。所得膜化凝聚体表现出优异的稳定性和抗融合性、灵敏的辐射响应性。在辐射作用下，自毁聚合物发生解聚，导致膜结构破坏，凝聚体流动性增强，跨膜传输效率提高，进而调控内部酶级联反应。研究人员成功利用该系统在活细胞中精确调控一氧化氮的生成，并通过一氧化氮介导的放射增敏作用增强细胞毒性，为细胞生物工程和联合放射化疗提供了新思路。 辐射响应聚合物合成：研究团队首先设计并合成了γ射线响应的自毁聚合物。该聚合物以聚氨酯为骨架，通过末端叠氮四氟苄醇触发基团实现辐射响应。实验表明，在γ射线照射下，聚合物发生从头至尾的级联解聚，生成具有特征紫外吸收和荧光发射的小分子产物。紫外-可见吸收光谱和荧光光谱分析证实，即使在低剂量辐射下，聚合物也能发生明显降解，且降解程度与辐射剂量和时间相关。核磁共振和质谱结果进一步验证了聚合物的解聚过程。  图1. sip的合成及其辐射响应。（a）γ射线响应自毁聚合物的合成路线；（b）γ射线响应自毁聚合物的解聚机制；（c）经辐射处理的sip的紫外-可见吸收光谱；（d）、（e）经辐射处理的sip的荧光光谱和荧光强度。（图源：angew. chem.） 膜化凝聚体的稳定性探究：研究人员通过两步法制备了自毁聚合物膜化凝聚体。荧光显微镜图像显示，聚合物在凝聚体界面形成均匀连续的膜结构，有效防止了凝聚体的融合。正常条件下这层膜异常稳定：不管是遇到浓度超高的盐（相当于海水盐度好几倍）、酸碱性波动（从偏酸到偏碱都不怕），还是被细胞培养液稀释30 倍，它都能保持稳定。  图2. sip-膜化凝聚体表现出高稳定性。（d）未膜化与sip膜化凝聚体融合过程的时间序列图像；（e）、（f）添加sip后凝聚体液滴的荧光显微镜图像及三维图像；（g）sip膜化凝聚体在稀释条件下的稳定性；（h）不同ph条件下sip膜化凝聚体的共聚焦图像。（图源：angew. chem.） 膜化凝聚体辐照响应性测试：辐射响应实验表明，γ射线照射后，膜化凝聚体的数量和浊度下降，zeta电位发生变化，表明自毁聚合物发生解聚。荧光漂白恢复实验进一步揭示，辐射后凝聚体内部流动性显著增强。  图3. 膜化凝聚体通过去膜化的辐射响应。（a）辐射触发去膜化后凝聚体流动性调控示意图；（b）单位体积内凝聚体数量的流式细胞术定量；（c）不同条件下凝聚体的zeta电位；（d）不同条件下的frap实验；（e）有/无辐射条件下的归一化荧光恢复曲线。 辐射调节生物催化探究：在活细胞实验中，自毁聚合物膜化凝聚体表现出良好的结构稳定性和生物相容性。细胞摄取机制研究表明，凝聚体主要通过依赖于细胞膜流动性的被动摄取方式进入细胞，避免了溶酶体途径对生物活性物质的降解。在肺癌a549细胞中，辐射触发的酶级联反应显著提升了一氧化氮的生成量，并协同增强辐射引起的细胞毒性，显示出良好的放射增敏效果。  图6.（a）辐射响应凝聚体作为人工细胞器调控活细胞内no生成。（b）a549细胞经不同抑制剂处理或未处理后与凝聚体共孵育的图像；（c）细胞内no荧光强度的定量分析；（d）不同处理条件下细胞存活率量化结果。（图源：angew. chem.） 总结 该研究首次实现了辐射响应型凝聚体的可控脱膜，为动态生物材料的设计提供了新思路。其创新价值不仅在于解决了传统凝聚体的稳定性难题，更建立了辐射与生物化学反应之间的精准调控桥梁。γ-射线具有独特的组织穿透能力、时空可控性和强电离能力，该辐射响应性凝聚体为放化疗结合的抗癌治疗提供了全新平台。 本文通讯作者为北京师范大学化学学院曹玮教授，北京师范大学化学学院为唯一通讯单位。论文第一作者为北京师范大学2023级博士研究生刘丽霞，本研究获得高技术中心重点研发计划、国家自然科学基金、北京师范大学等资助。特此感谢！ |
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