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《Nature》系列研究进展：源井生物助力发现抗癌新靶点，体内外实验证实降低肿瘤恶性
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双皮质素样激酶1（DCLK1）作为一种新兴的癌症干细胞标志物，在肿瘤发生过程中被激活，从而赋予细胞癌症干细胞特性并促进转移。然而，其在肿瘤中被激活的分子机制，以及为何选择性采用特定的可变启动子（AP）模式，仍然尚不清楚。 8月7日，首都医科大学研究团队在《Nature》子刊《Cell Death & Disease》上发表了重要研究成果。此次研究中，源井生物为课题组提供了关键载体模型，成为推动项目顺利开展的重要技术支撑。论文题为“Hypoxic stimulation of DCLK1 transcription and alternative-promoter switching fuels tumor malignancy in clear cell renal cell carcinoma”。该研究首次揭示，在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，DCLK1 被显著激活，并伴随启动子模式的切换，从而偏向长变体（DCLK1-L）的表达。机制上，这一过程由 低氧–HIF2α–PLOD2 轴介导，并进一步激活 β-连环蛋白（β-catenin），促使其选择性结合并激活 α 启动子。研究结果显示，PLOD2–DCLK1-L 轴的过度激活与更高水平的上皮–间质转化（EMT）特征密切相关，并提示 ccRCC 患者的不良预后。值得注意的是，通过药物靶向 DCLK1-L 干预该信号通路，在体内外实验中均显著缓解了肿瘤的恶性进展。 研究背景 肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是成人最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一。根据全球癌症流行病学统计，2020 年因 RCC 导致的死亡人数高达 179,368 例，其中大多数死亡归因于肿瘤的远处转移。透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是 RCC 最常见的组织学亚型，占所有病例的 70%–90%，并在转移性 RCC 中约占 83%–88%。绝大多数 ccRCC 与 VHL 抑癌基因功能失活及其所引发的缺氧信号通路异常密切相关。 针对 DCLK1 的靶向治疗在体外和体内均能减轻低氧 PLOD2 丰富的透明细胞肾细胞癌的恶性程度 为评估抑制该信号通路的潜在临床价值，研究人员将 DCLK1 作为药物可靶向的关键分子，并选择了能够有效抑制 DCLK1 表达及其磷酸化的特异性抑制剂 DCLK1-IN-1。结果显示，DCLK1-IN-1 在低氧条件或 PLOD2 过表达的情况下均显著降低了 DCLK1-L 的诱导水平，从而有效阻断了低氧和 PLOD2 所驱动的体外上皮–间质转化（EMT）、迁移、侵袭及干细胞样特性的获得。 进一步地，研究人员通过全身给药 DCLK1-IN-1，验证了其在富含 PLOD2 的 ccRCC 异种移植瘤中的体内作用。实验中，研究人员将 ccRCC 细胞皮下接种于 NOD/Scid 小鼠体内以建立富含 PLOD2 的异种移植瘤，并将形成的大体积移植瘤再次皮下移植至 BALB/c 裸鼠体内。携瘤小鼠随后随机分为 DMSO 对照组和 DCLK1-IN-1 治疗组（n=8/组）。经 16 天隔日灌胃给药（25 mg/kg）后，DCLK1-IN-1 组的肿瘤体积、重量及生长速率均显著下降，抑瘤率达 85.1%。 此外，RT-qPCR 与 IHC 分析结果显示，DCLK1-IN-1 治疗可明显抑制富含 PLOD2 的 ccRCC 异种移植瘤中 EMT 表型和干细胞样特征：表现为上皮标志物 E-钙黏蛋白显著上调，间质标志物波形蛋白（vimentin）下调，以及癌症干细胞标志物 Nanog 的减少。 针对 DCLK1 进行靶向治疗可减轻体内外低氧 PLOD2 丰富的透明细胞肾细胞癌的恶性程度 综上所述，这些结果表明，低氧且 PLOD2 高表达的 ccRCC 患者可能从 DCLK1 靶向抑制中获益，提示 DCLK1 在该亚群患者中具有潜在的临床治疗价值。 在本研究过程中，源井生物为实验设计与实施提供了重要的技术支持。源井生物在基因编辑技术领域具备丰富的研发与应用经验，能够根据不同研究需求提供定制化解决方案，涵盖从载体构建、细胞模型构建、CRISPR文库体内外筛选，到后续功能验证的全流程支持。 |
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