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细胞焦亡和分子机制
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细胞死亡可分为非受控的意外性细胞死亡（accidental cell death，ACD）和可受控的调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD），RCD在生理条件下也称为程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）。 PCD是细胞的一种自杀机制，它能够清除机体无用或癌变的细胞，对于维持人体内环境稳态、发育和生存有重要的意义，而PCD的异常往往伴随着疾病的发生。目前已知的PCD有细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡等。 与细胞凋亡和坏死性凋亡相比较，细胞焦亡发生更快、更剧烈，同时向外释放众多促炎因子。 01 细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡之间的异同点 细胞凋亡广泛参与胚胎发生、衰老、感染和肿瘤消退等多种生物学过程。细胞凋亡的主要形态学特征包括细胞膜起泡、细胞皱缩、染色质凝聚、核碎裂和凋亡小体的形成。 与保留完整细胞膜的凋亡细胞不同，坏死性凋亡和细胞焦亡均拥有各自的执行蛋白质，分别为混合谱系蛋白激酶样结构域（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL）及Gasdermin D（GSDMD），且均可易位至质膜引起穿孔。因此，在焦亡和坏死性凋亡细胞中通常可以观察到细胞的肿胀和细胞膜破裂。与细胞凋亡一致，焦亡细胞表现为DNA断裂和染色质凝聚，但细胞核通常保持完整，这与细胞凋亡和坏死性凋亡中观察到的细胞核破裂现象不同。由于细胞膜受损，致使一些炎症因子和损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）分子从焦亡和坏死性凋亡细胞中释放出来，随后引发强烈的炎症反应。 01细胞凋亡被认为是一种非炎症过程，在细胞凋亡中也存在腺苷三磷酸（adenosine triphosphate， ATP） 和高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein 1，HMGB1）等特定DAMPs的释放。在分子机制方面，胱天蛋白酶（caspase）广泛参与3种PCD。 02 细胞焦亡传统上定义为caspase-1介导的细胞死亡，但研究显示其他caspase，如caspase-4、caspase-5、caspase-11均能够介导并通过GSDMD执行细胞焦亡。 03 而凋亡途径则由另一组caspase，如caspase-2、caspase-3、caspase-6、caspase-7、caspase-8、caspase-9、caspase-10参与启动和执行。坏死性凋亡不同于细胞焦亡和凋亡，并不依赖于caspase 活性，而是由受体相互作用蛋白激酶（receptor-interacting protein kinase，RIP）1/RIP3介导并通过MLKL执行细胞死亡。尽管对于坏死性凋亡来说caspase是可有可无的，但caspase-8的失活或缺失却是坏死性凋亡激活的先决条件。 具体的不同点见表1 DAMPs：损伤相关分子模式；ATP：腺苷三磷酸；HMGB1：高迁移率族蛋白B1；caspase：胱天蛋白酶；GSDMD：Gasdermin D；RIP：受体相互作用蛋白激酶；MLKL：混合谱系蛋白激酶样结构域。 02 细胞焦亡的分子机制（经典通路） 图1 细胞焦亡信号通路 细胞焦亡需要依赖caspase-1进行激活，其中炎症小体起到重要作用。炎症小体通常由模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）、caspase-1前体以及在特定情况下连接这些蛋白质的衔接蛋白组成。 在炎症小体中最常见的PRR包括NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白（nucleotide-binding, leucine-rich repeat pyrin domain containing protein，NLRP）1、NLRP3、NLRC4和黑色素瘤缺乏因子2 （absent in melanoma 2，AIM2），它们可以被各种内源性或外源性刺激激活。 NLRP1识别炭疽芽孢杆菌致死毒素诱导细胞焦亡，NLRC4对细菌蛋白质反应强烈，而AIM2主要由细菌或病毒感染细胞中的双链DNA激活。作为研究最为广泛的PRR，NLRP3受多种因素刺激，包括细菌毒素、病毒双链RNA、ATP、活性氧以及内源性损伤信号等。 激活后的NLRP3与caspase-1前体以及凋亡相关斑点样蛋白形成炎症小体，进一步启动细胞焦亡。研究表明GSDMD是调控细胞焦亡的重要底物。通过炎症小体实现活化的caspase-1直接切割GSDMD的N端序列，使其成为具有成孔活性的GSDMD-NT，GSDMD-NT转移到细胞膜形成内径10~14 nm的非选择性孔，触发细胞的肿胀和细胞焦亡。 活化的caspase-1也可促进白细胞介素（interleukin，IL）-1β前体和IL-18前体蛋白质水解，转化为其生物活性形式，随后借助GSDMD生成的“孔道”向外释放，增强了机体的炎症反应 发自小木虫IOS客户端 |
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