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【分享】制药企业分析仪器确认研究
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制药企业分析仪器确认研究 摘要：近年来为了获得可靠的分析数据，制药企业对分析仪器确认有了较高的认识，2008年 USP 31－NF 26附录1058章节正式规范了分析仪器确认的流程及责任。作为药品生产企业，为了适应药典的新变化，确保数据来源的准确性、可靠性，本文从分析仪器确认产生的背景、分析仪器确认研究范围、分析仪器确认的实施等几个方面进行探讨。 Abstract: Recently, in order to obtain the reliable data, pharmacy industry recognizes the importance of qualification for analytical instrument. The procedure and responsibility for qualification of analytical instrument is formally regulated on chapter 1058 in annex of USP31-NF26 in 2008. As pharmaceutical enterprise, with the purpose of adapting the change of pharmacopoeia and ensuring the veracious and reliability of data, this paper mainly researches the background, scope, implementation process and other aspects of analytical instrument qualification, 关键词：制药；仪器确认；质量数据 Key Words: Pharmaceuticals; Analytical Instrument Qualification; quality data； 过去许多制药企业仪器使用者普遍认为，只要选择可信赖的制造商并确保仪器在出厂及运输过程中没有问题，就可以安心的使用了。随着实验室设备、仪器及计算机软件及相关辅助系统等复杂的多功能技术应用在制药工业中，仪器在出厂前虽然都是经过测试合格的产品，但并不表示该仪器的操作及性能方面能完全满足其本身应有的特性及客户的需求。人们越来越关注分析仪器的确认管理工作。2008年8月1日First supplement to USP 31－NF 26生效的《Analytical Instrument Qualification》正式将分析仪器确认的理念引入到药品制造企业的质量控制过程中。新的文件规定将对制药企业产生较大影响。制药企业如何正确运用分析仪器确认，企业如何划分执行者的职责，如何执行分析仪器的确认实施及如何执行再确认。本文将对以上几方面进行探讨。 1. 分析仪器确认的产生背景及我国的法规要求 随着国内国际质量技术及管理水平的提高，美国FDA陆续发布了基于风险管理的质量系统、过程分析技术（Process Analytical Technology）和质量源于设计（Quality By Design）等一系列新的管理指南文件。后又以基础数据准确性、可靠性为出发点对“分析仪器确认”进行了科学的探讨，规范了仪器确认的流程及执行者的责任。指出分析的目标是持续获得可靠、有效的和适用于检测目的的数据。随着复杂和自动化分析仪器的增多，摆在使用者面前的是，对确认仪器资格性的需求也随之增加[1]。 我国GMP及GLP对实验室的设备及性能也有相应的要求，对仪器的放置环境、购置、管理、维护、使用、校验等均有相应的规定。要求应根据研究工作的需要配备相应的仪器设备，放置地点合理，并有专人负责保管，定期进行检查、清洁保养、测试和校正，确保仪器设备的性能稳定可靠[2]。为证明仪器设备的性能稳定可靠，就需要用适当的操作及数据作为支持。 2. 分析仪器确认的研究的必要性 药品在制造生产的过程当中，均需要透过层层严密的确认，来证实药品的安全性并并确保质量有效。为此就需要作一连串的符合性的评估及验证，包括各种仪器、分析方法、公用支持系统与制造过程的验证等，而分析仪器确认只是验证作业中的一环。在药物生产过程控制及质量管理环节，质量控制实验室担负着相当重要的任务。分析仪器的性能直接影响分析数据的准确性及可靠性。实验室检测数据的准确性、可靠性将会影响和制约制药企业的科技创新及质量管理水平的提高。因此，分析仪器的确认应引起企业的高度关注，分析仪器确认的过程着重于从分析仪器获得可靠数据的总体过程中。确认活动可分成四个阶段：设计确认（DQ），安装确认（IQ），运行确认（OQ），性能确认（PQ）[1]。 分析仪器是样品测定的基础，只有在分析仪器符合使用者的测定要求、性能达到预期要求的基础上，才有可能测定出准确可靠的数据。在此基础上还需要使用经过验证了的分析方法，样品测试前执行仪器的系统适用性并符合要求，取样方法经过验证、待测样品为具有代表性的均一、稳定的样品等，只有以上所有的关键步骤没有系统误差的产生并符合相关法规规定，分析数据才可能具有准确性及可靠性。在可靠性和准确性质量数据产生的过程中，有四个关键要素，分析仪器确认组成了获得质量数据的基础[1]。完善的仪器分析方案的编写、实施及后期的维护管理保障，在确保企业质量数据的持续稳定、准确可靠方面，在新产品研发阶段，在生产及销售阶段的工艺控制及工艺变更阶段，在产品放行及避免客户投诉等方面有重要意义。 3.分析仪器确认的实施程序 一般认为，验证同确认的概念是不同的，词语“验证”用于生产过程，分析步骤，软件操作，词语“确认”用于仪器。因此，短语“分析仪器确认”（AIQ）用于确保仪器适用于预期应用的过程。[1]分析仪器确认的目的是保证仪器在使用的过程中，符合原设计的要求并达到使用者拟定的目的，以便产生可信赖的测定结果。为此我们必须设计出一套周密严谨的仪器确认计划书及有效的测试方法。确认（qulification）是着重于评估系统是否按与其既定的功能运行，它的重点在于核对文件是否完整正确，确认中包含必要的测试，评估预测值与实际结果的差异。企业在新的仪器购买、仪器位置变动、仪器增加或变更配件、软件时应同时需要着手考虑如何编写仪器确认方案。一套完整的仪器确认计划书通常包括四部分，亦即我们所熟悉的：设计确认DQ、安装确认IQ、运行确认OQ、性能确认PQ，现就企业中的应用分别作以简要说明： DQ阶段是仪器购买前的准备阶段，是用户及仪器供应商共同互动完成的一项工作，应对仪器的功能参数的要求、及运行技术要求及供应商的质量体系的可靠性及其责任提出的书面资料。DQ阶段的完整性也是确保后期IQ、OQ、PQ确认的理论依据及成功的保证。但现阶段用户往往没有用过多的时间、人员、技术支持关注此部分的工作，很少有专业的书面的评估分析确认报告留存。DQ阶段是对后续三个阶段实施的文字计划的收集，是基于使用者对仪器使用的方法、应用参数的预期目的而对仪器功能和运行技术参数提出的要求，是对销售商选择的明确标准依据。 IQ阶段是对仪器到达安装地后开箱验收及安装的文字记录，应该包括各种相关文件确认、仪器身份确认及其安装的环境、安装条件要求等逐一的确认过程，并进行相关记录的填写。此部分的工作应该由供应商与使用者共同参与完成。安装记录应该在安装完毕的同时记录并由使用者审核后签字确认。仪器在安装完毕时, 供应商会对仪器作现场安装后的测试，并开具安装测试报告作为IQ的一份文件附件。一般来讲，安装完毕后，仪器若没有以下操作：位置移动、增加附件、更换配件等操作，原则上不需再进行IQ的确认。 OQ阶段主要是确认仪器在操作的极限范围内各关键组件及操作是否能够正常的运转, 例如：选择特性按键及控制器等进行实地操作。此阶段工作由供应商指导使用者共同完成，前期可由供应商逐一操作并讲解，使用者逐步学习被确认仪器的使用要求，之后实际练习操作的这台仪器。确认操作过程中应同说明书进行比对，确认仪器是否按说明书规定显示及控制。确认完毕依据方案的要求填写确认记录。执行操作确认的过程相当于初期的在线培训过程。当所有的按键及控制器确认完毕后，表示仪器已经可以进入正式使用的阶段。核实记录的完整性并评估操作确认阶段的偏差，判定操作确认是否通过。若有问题，供应商应调节仪器达到预期参数后再次重新确认。完成操作确认后，使用者可继续自行熟悉并操作仪器。若仪器在移动、维修、更换主要组部件或增加配件时，应对仪器部分OQ作非例行性确认。 PQ阶段确认主要是以空机运转或使用模拟药品来确认仪器的整体性能是否正常。2008年药品GMP认证检查评定标准规定：用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，应有明显的合格标志，应定期校验[3]。OQ阶段虽对仪器的个别操作及功能进行了确认，但当仪器整体运行进行实验时，可能会出现试验结果的偏差及精度的差异，其原因可能归结于：仪器整机性能匹配，使用者样品的制备的过程、实验操作的手法及样品的方法可行性等，以上因素都可能造成实验结果的偏离或失败，因此PQ应该是由使用者独立完成的操作确认。性能操作除供应商提供的参数需要测定外，使用者还可依据使用者的需求制定附加的性能参数及要求。为避免其他因素的影响，在性能测定中应该选择法定的方法及标准样品进行实验以减少方法及样品造成的误差。PQ测定是需周期性进行确认的项目。当出现新实验操作、新的实验方法及新的操作者时，应该再进行非例行的PQ确认后使用。 对于分析仪器文件的管理，即我们常常提到的仪器设备管理档案应该从仪器确认的认证文件开始，包括后期执行的仪器的维护保养、维修等文件，仪器变更导致的仪器确认部分文件的重新验证及补充验证均应是初始仪器确认文件的补充。完整的仪器设备文件管理体系是实验室提供的检测数据的准确性和可信赖度的保障，否则检测数据的质量会遭受质疑。 4. 结语 分析仪器确认的提出，给我国制药企业实验室控制带来新的冲击及新的认识、新的提高。各国对实验数据的准确性、可靠性均相当的重视，《河北省药品生产企业产品质量检验监督管理办法（试行）》应该是河北省在全国率先推出的药品生产企业产品质量检验监督管理的地方性法规，新法规的推出对实验室设备有了明确的要求。今后仪器确认的广泛应用非常必要，而要建立一个完整的仪器确认计划，资讯信息的取得是相当重要的，它关系着确认方案的撰写，以及各标准的确立等。这要求仪器厂商不应只是单纯的供应仪器，更需要其扮演资讯传媒及技术支援的重要角色；应提供性能验证的相关技术支援及事前对仪器的维护保养规划。随着人们技术的提高及认识水平的不断晚上，今后可能还会对仪器维护验证(maintenance qualification)作出规范。 参考文献： [1] First supplement to USP 31－NF 26.[S].2008.3587-3591 [2] http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24472.html 《药物非临床研究质量管理规范》 [3] http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/26010.html 《药品GMP认证检查评定标准》 1 作者简介：赵俭，女，执业药师，制药企业质量控制，13131159936 [ Last edited by volador on 2009-10-30 at 11:57 ] |
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