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甘波谊团队cell综述 ： 代谢性细胞死亡的多种机制
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2024年3月1日，安德森癌症中心甘波谊教授团队在Protein & Cell上发表了题Metabolic cell death in cancer：Ferroptosis, cuproptosis，disulfidptosis，and beyond 的综述文章。 综述总结了代谢性细胞死亡（包括铁死亡、铜死亡、双硫死亡等）各种机制，并探讨了它们在癌症治疗中的潜在应用。通过深入了解这些代谢性细胞死亡途径的复杂性，可以为癌症治疗提供创新的策略。 铁死亡（ferroptosis）铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡方式，其特征是细胞内脂质过氧化物的积累，这主要发生在多不饱和脂肪酸（PUFAs）的磷脂上。铁死亡的关键因素包括脂质代谢和铁代谢。在脂质代谢方面，涉及多不饱和脂肪酸的合成，例如通过长链脂肪酰辅酶A合成酶4（ACSL4）将自由脂肪酸转化为脂肪酰辅酶A，然后通过溶磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）将脂肪酰辅酶A重新酯化为磷脂，生成PUFAs的磷脂。 在铁代谢方面，细胞内铁的水平过高会促进脂质过氧化，而铁的吸收（例如，通过转铁蛋白）、储存（例如，通过铁蛋白）、释放（例如，通过NCOA4）和外排（例如，通过PROM2）等过程的扰动会影响细胞对铁死亡的敏感性。 铁死亡存在依赖GPX4和非GPX4的抗氧化系统来防御脂质过氧化。GPX4是一种依赖硒的过氧化物酶，能够将脂质过氧化物还原为无害的醇类物质。非GPX4依赖的抗氧化系统包括泛醌（CoQH2）、四氢生物蝶呤（BH4）和还原型维生素K等，它们通过抑制脂质过氧化来防御铁死亡。 铁死亡在癌症治疗中具有潜在的应用前景。通过抑制铁死亡防御机制，可以诱导癌细胞发生铁死亡，而通过增强铁死亡敏感性，可以增强传统癌症治疗方法的疗效。一些化合物，如erastin、imidazole ketone erastin (IKE)、sulfasalazine和sorafenib，已被证明可以诱导铁死亡，并在癌细胞中发挥抗癌作用。因此，探索铁死亡在癌症治疗中的应用具有重要的意义。 铜死亡（cuproptosis）铜死亡（cuproptosis）是一种由细胞内铜过量积累引起的调节性细胞死亡方式。细胞内铜过量积累导致一系列代谢变化，这些代谢变化导致脂质过氧化和线粒体损伤，脂质过氧化和线粒体损伤最终导致细胞死亡。 细胞通过一系列复杂的机制来维持细胞内外铜的平衡，包括铜的吸收、使用、储存和外排。 细胞外的铜通过铜离子载体（例如，elesclomol）或转运体（CTR1和DMT1）运输到细胞内。细胞内铜主要通过线粒体氧化酶等铜依赖性酶发挥作用，而多余的铜则通过铜输出蛋白ATP7A和ATP7B被转运至细胞外，以维持细胞内铜的平衡。 当细胞内外铜的平衡被破坏，细胞内铜浓度异常升高时，铜与线粒体内膜上的关键代谢酶，如二氢脂酰氨转乙酰酶（DLAT）等，发生脂酰化反应，导致蛋白质聚集和细胞死亡。近年来，研究人员发现了一些可以诱导铜死亡的铜离子载体化合物（如Elesclomol），这些化合物可以诱导癌细胞发生铜死亡，具有潜在的癌症治疗应用前景。 双硫死亡（disulfidptosis）双硫死亡（disulfidptosis）是一种由细胞内双硫化物积累引起的调节性细胞死亡方式。 细胞通过胱氨酸摄入、还原和代谢来维持硫的平衡。 ◆胱氨酸摄入：细胞通过胱氨酸/谷氨酸反向转运体SLC7A11介导的胱氨酸摄入，将胱氨酸从细胞外摄入到细胞内。 ◆胱氨酸还原：细胞内胱氨酸被还原成半胱氨酸，这一过程消耗NADPH，并产生过量的硫。 ◆硫的代谢：过量的硫会形成二硫键，这些二硫键可以与细胞内的蛋白质发生交联，影响其结构和功能。 当胱氨酸摄入过多，或者NADPH供应不足时，细胞内会积累过量的硫，形成大量的二硫键，这些二硫键可以与细胞内的蛋白质发生交联，影响其结构和功能，从而引起细胞死亡。 双硫死亡在癌症治疗中可能具有应用前景，尤其是对于SLC7A11高表达的癌症。SLC7A11是胱氨酸/谷氨酸反向转运体，其高表达会导致细胞对胱氨酸的摄入增加，从而增加细胞内硫的含量。在某些癌症中，如KEAP1缺失的肺癌，SLC7A11的表达增加，使细胞对葡萄糖的依赖增加，从而增加细胞内二硫键的形成，引起双硫死亡。 溶酶体锌依赖性细胞死亡（lysozincrosis）溶酶体锌依赖性细胞死亡（lysozincrosis）是一种由TRPML1特异性合成激动剂(ML-SAs)诱导的快速溶酶体锌依赖性细胞死亡。 其主要机制包括：ML-SAs激活TRPML1通道，促使溶酶体释放锌。释放的锌通过多种机制导致线粒体损伤和ATP迅速耗竭。线粒体损伤和ATP耗竭最终导致细胞死亡。 高表达TRPML1的细胞对溶酶体锌依赖性细胞死亡更敏感。溶酶体锌依赖性细胞死亡已在小鼠黑色素瘤模型中显示出抗肿瘤作用，可能为治疗转移性黑色素瘤和其他恶性肿瘤提供新的策略。 碱化死亡（Alkaliptosis）细胞内碱化死亡（alkaliptosis）是一种由细胞内碱性化引起的细胞死亡方式。这种死亡方式与细胞内pH值的调控密切相关。细胞内pH值的改变可以影响细胞内的多种生理过程，包括酶活性、细胞骨架的稳定性等。当细胞内pH值升高时，这些生理过程可能会受到干扰，从而导致细胞死亡。 已知IKBKB-NF-κB途径依赖性碳酸酐酶9（CA9）的下调可以诱导碱化死亡的发生。 经典NF-κB通路激活导致IKK蛋白复合体的招募和激活，该复合体由CHUK、IKBKB和IKBKG组成。随后，IKK蛋白复合体磷酸化并降解NFKBIA，导致NFKB1或RELA的核易位，从而促进CA9的转录抑制。 由于癌细胞通常存在pH值的失调，因此通过诱导碱性死亡，可以开发出新的癌症治疗策略。此外，JTC801等药物可以针对癌细胞的特异性，而不会对正常细胞造成严重影响，从而提高治疗的特异性和有效性。 总结与展望这篇综述回顾了癌症中代谢性细胞死亡机制的研究进展，强调了这些机制在治疗癌症中的潜在价值。研究发现，代谢性细胞死亡机制是一个复杂且相互关联的网络，每种机制都具有独特的潜在治疗干预价值。 综述中讨论的所有细胞死亡机制，除铁死亡外，都是在近年被发现的，其潜在机制仍有待进一步探索。 这些细胞死亡途径的共同特点是它们都是由细胞代谢失衡引起的，这种失衡可能由金属或营养素的耗竭或过量引起，这凸显了细胞代谢与调节各种细胞死亡模式的复杂相互作用。未来的研究可能会揭示这些代谢性细胞死亡机制之间的更多相似性和差异，从而为癌症治疗提供新的策略。 另一个重要的未来研究领域是探究这些细胞死亡机制之间的相互作用。 ◆ 例如，铁死亡与双硫死亡之间的相互作用是由SLC7A11介导的胱氨酸运输所体现的。SLC7A11促进胱氨酸进入细胞质。细胞质中的胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的关键前体，而GSH是GPX4介导的铁死亡抑制所必需的辅助因子。然而，在NADPH耗竭的条件下，细胞质中胱氨酸的过量积累会诱导双硫死亡。 ◆最近的研究揭示了铁死亡与铜死亡之间的一些额外的交叉对话，例如，GPX4介导的铁死亡防御的关键辅因子GSH也作为细胞内铜的螯合剂，从而抑制铜死亡。 ◆此外，最近的一项研究显示，铜可以通过诱导GPX4的溶酶体降解来促进铁死亡，而铜螯合剂反过来又显示出抑制铁死亡的能力。 这些研究共同强调了铁死亡、硫死亡和铜死亡之间的复杂相互作用。鉴于这些细胞死亡途径的相对较新发现，预计进一步的探索将揭示它们之间更多的交叉对话和相互依赖性。对这些动态交互的全面理解可能为开发新的治疗干预提供新的见解。 |
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