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胃癌动物模型及常用细胞株
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胃癌（gastric carcinoma）是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。根据2020年中国最新数据，胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的40%。胃癌的发生由多种因素共同造成，其中最常见的病因包括幽门螺杆菌（Hp）感染，癌前病变、遗传因素、环境和饮食因素等。胃癌的病理类型主要是腺癌，也有鳞状细胞癌、腺鳞癌、类癌、小细胞癌等。按组织结构不同，腺癌还可分为乳头状癌、管状腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌和印戒细胞癌。 我国早期胃癌占比很低，仅约20%，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%。近年来随着胃镜检查的普及，早期胃癌比例逐年增高。手术治疗是胃癌最重要的治疗方法，早期胃癌术后5年生存率可达90.9%-100%，然后晚期胃癌5年生产率仍不足30%。进展期患者需要根据胃癌病理学类型及临床分期，采用以手术治疗为主，联合围手术期化疗（氟尿嘧啶、奥沙利铂、紫杉醇等）、生物靶向治疗（曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、派姆单抗等）、放疗等手段综合治疗。 图片 胃癌常用的动物模型 图片 实验动物包括非人灵长类动物、犬、兔子及大鼠、小鼠、裸鼠等。考虑到成本、诱发率、饲养等原因，大鼠、小鼠和裸鼠较为常用。 1、基因工程小鼠模型 INS‐GAS小鼠是一种胃泌素过度表达的转基因小鼠，在无外界刺激的情况下，自发形成胃癌。当INS‐GAS小鼠感染幽门螺杆菌时，可加速胃癌的发生。这种受Hp感染的INS‐GAS小鼠建立的胃癌实验动物模型，主要用来检查与胃癌发生相关的各种基因表达、促进剂或拮抗剂、肿瘤细胞的凋亡因素等。 Wnt1转基因小鼠、K-Ras和COX-2转基因小鼠。最常见的K-Ras转基因小鼠是利用K19启动子过表达致癌基因K-Ras（G12D），38％的这些小鼠在16个月龄时表现出胃黏膜肠上皮化生和胃腺癌的形成。K-Ras（G12D）小鼠出现了早期趋化因子（如CXCL1）上调以及炎性细胞和成纤维细胞聚集的现象，这些都与胃癌的发生相关。这种基因工程小鼠可以用来检查与胃癌有关的各种基因表达、基因治疗、肿瘤细胞相关凋亡因素等，但基因工程小鼠价格昂贵，且多为单个基因的改变。 2、诱导模型 化学诱癌剂包括：甲基硝基亚硝基胍（MNNG）、甲基亚硝基脲（MNU）、乙基硝基亚硝基胍（ENNG） 等。 不同剂量MNNG所诱导的Wistar大鼠中胃癌发病率的不同，且男性发病率要远高于女性，化学诱癌剂的诱癌方法相对简便、诱癌率高，诱导的胃癌实验动物模型与人胃癌的自然发生机制比较相似，但该法诱导周期长，不适宜用于短期实验，且不适合用于批量实验。 也可以利用幽门螺杆菌(Hp)来诱导大鼠高分化腺癌，不过单用Hp诱导胃癌实验动物模型，不仅诱导成瘤率低，而且周期会相对更长，目前已很少用，多被Hp联合化学诱癌剂替代。 化学诱癌剂联合Hp构建的胃癌实验动物模型不仅可以近似的模拟人体胃癌发生发展过程，而且可以在发展过程中对实验动物的整体和局部作出评估，对于研究胃癌的病因学与生物学行为有着重要意义，但其诱导周期相对较长，不适宜用于批量实验研究。 3、种植模型 1、异位种植 胃癌异位种植模型是将胃癌细胞种植在胃以外的部位，其中将肿瘤细胞接种于皮下由于具有操作简单、肿瘤表浅、便于观察、潜伏期短等特点，是目前最常见的接种部位。 异位接种模型造模操作简单，成瘤率高，周期短，实验人员常用该种模型研究各种抗肿瘤药物的干预效果、各种免疫细胞免疫效应、分子靶向药物的疗效等方面。但异位模型不能真实的反映肿瘤细胞所处的微环境对肿瘤的影响，其生物学行为与人胃癌不相符。 2、原位种植 相比于异位种植模型，原位种植模型更接近能够真实模拟胃癌细胞在人体内的侵袭、转移等生物学行为和特征；与化学诱变剂和Hp诱导模型相比，种植模型的诱导周期更短，更有利于研究。目前多用种植模型来研究胃癌生物学行为、对新型抗肿瘤药物进行筛选、评价分子靶向药物的疗效等。 原位种植模型按照肿瘤细胞组织形态的不同，可分为细胞悬液模型和组织块模型。 ①细胞悬液模型：目前常用于胃癌种植的细胞悬液有SGC-7901（人胃低分化腺癌细胞系）、MGC803（低分化粘液腺癌）、MKN45（胃低分化腺癌）、AZ521（人胃癌细胞系）、VX2（兔鳞状细胞乳头状癌）等。 ②组织块种植模型：组织块种植模型是目前的主流建模方法，将胃癌细胞悬液种植于实验动物的皮下，待其成瘤达一定体积时，将组织块移植到实验动物的胃中或者将手术切除的人胃癌组织块直接接种于实验动物的胃中建立模型。 图片 MDL常用的部分胃癌细胞株 图片 MKN45：来源于62岁的亚洲女性患者中分离出的低分化腺癌细胞，MKN-45的癌胚抗原(CEA) 的产生高于正常水平。 HGC-27：来源胃癌患者的转移性淋巴结灶，未分化，能分泌粘液素，该细胞株除腺苷三磷酸酶、乳酸脱氢酶和亮氨酸氨肽酶外，酶活性普遍很低。 MGC803：来源于53岁男性原发性胃低分化粘液样腺癌患者建立的，STR检测位点同HELA，但显示出一些特定的差异，表明可能存在杂交细胞系。 SGC-7901：来源于一位56岁女性胃腺癌患者的淋巴结转移灶。研究检测发现STR于HELA多株细胞为同一遗传背景，怀疑彼此间存在交叉污染，也可能为HELA细胞的衍生物。 AGS：来源于人胃腺癌细胞，经皮下成瘤检测实验表明该细胞系在皮下接种后，能正常成瘤。 MKN74：来源于一名37岁胃中分化管状腺癌男性患者肝转移病灶的细胞，细胞EBV、HBV、HIV-1、HIV-2阴性。MKN74细胞曾经感染支原体并通过MC-210消除支原体。 MKN45：来源于一位62岁患有印戒细胞癌的女性的胃淋巴结。 SNU-1：来源于一位44岁的韩国男性经细胞毒性治疗前取出的低分化原位胃癌中建立的细胞株。SNU-1细胞L-多巴脱羧酶 (DDC)表达阴性、VIP受体表达阳性，但胃受体缺失。没有注意到SNU-1细胞存在N-myc、L-myc、myb和EGF受体基因的扩增或重排的证据。 |
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